[소아과] 3성분 DTaP 백신의 최신지견

김 동 수 연세대 의대 신촌세브란스 소아과 Dong-Soo Kim, M.D.&Ph.D. Division of Infection and Immunology, Dept. of Pediatrics, Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine

서 론   감염성 질환은 전세계적으로 수백만 명의 생명과 건강을 위협하고 있으나 예방접종의 발달로 인해 매년 3백만명 이상의 어린 생명을 살릴 수 있게 되었다. 이미 천연두가 박멸되었고 홍역을 다음 목표로 삼고 있으며, 세계보건기구는 1974년부터 면역확대사업(EPI)를 통해 디프테리아, 백일해, 파상풍, 소아마비, 홍역, 결핵에 대한 예방접종을 만 1세 이하 어린이의 90%이상에게 시행한다는 목표를 세워 이미 상당부분 효과를 거두고 있다.   그러나 홍역에 대한 예방접종률이 낮아지면서 우리나라에서도 2000, 2001 년도에 홍역의 대유행이 있었듯이 예방접종을 소홀히 할 경우 언제든지 전염병의 유행이 다시 생길 수 있다는 가능성을 명심하고 꾸준히 예방접종 사업을 시행하여 적절한 군집면역 및 개인면역을 유지하는 것이 매우 중요하다고 하겠다.      백일해   백일해는 Bordetella pertussis 에 의한 호흡기 감염으로 면역이 없으면 접촉한 가족중 90%에서 발생할 정도로 전염력이 높지만 연장아나 성인의 경우에는 증상이 없거나 경미한 증상만을 보이기 때문에 가족내 영·유아에게 전염시키는 경우가 흔하다. 80% 이상이 5세 이하에서  발생하며 입원을 필요로 할 정도로 심하게 앓는 것은 대개 1세 이하의 영아들이다.   Whooping cough 라 불리는 발작적인 기침이 2주이상 이상 계속되며 배양검사나 PCR 로 진단할 수 있다. 폐렴등 호흡기 합병증이 가장 흔하지만 드물게는 경련, 저산소증에 의한 뇌증까지 일으킬 수 있다.   DTP 백신의 접종으로 디프테리아와 파상풍의 발생률은 극히 낮아졌는데도 불구하고 백일해는 아직도 성인 및 영·유아에서 주기적으로 유행하고 있는데 이는 이전에 사용되었던 전세포 백일해 백신의 부작용으로 인해 백신접종을 기피하는 경향이 있었고 또한 4~6세 추가 접종 후 시간이 지나면서 항체 역가가 떨어져 성인 백일해가 유행하고 이들이 다시 영·유아에게 전염시키는 감염원역할을 하기 때문인 것으로 생각된다. 따라서 백일해 예방을 위한 안전하면서도 효과가 개선된 새로운 백신들이 계속 개발되어 왔다.     DTwP(전세포 백일해) 백신   디프테리아 톡소이드 백신은 1926년, 파상풍 톡소이드 백신은 1938년, 백일해 사균 백신은 1906년부터 각각 사용되기 시작하다가 1940년대 중반부터 디프테리아, 파상풍, 백일해에 대한 혼합백신(DTP) 로 개발되어 전 세계적으로 사용하게 되었으며 국내에서도 1958년부터 정기 예방접종 대상으로 지정되었다.   그러나 DTP 중 백일해 전세포 사백신으로 인해 접종 후 지속적 발열, 식욕감퇴, 심한 보챔, 저긴장성-저반응 등 전신적 부작용과 경련, 뇌증과 같은 중증 부작용이 문제가 되어 1960년대 중반 이후부터 사회적으로 문제로 부각되기 시작하였고 급기야 1974년 일본에서 접종과 관련된 사망사고가 일어나면서  전세포백일해 백신의 접종이 금지되기에 이르렀다.   우리나라에서도  피접종자의 부모에 의한 또는 의료인에 의한 기피가 심해져 1970 년대 초반에는 개원의사들 중 겨우 43.5% 정도만이 DTP 접종을 시행하였고, 그 결과 예방접종 시행이후  현저히 감소하던 백일해 발생률이 3배 넘게 급증하게 되었다(Fig. 1).   그러나 다시 DTP 백신을 접종하기 시작하자 발생률이 감소하여 1990년대 말에는 백일해를 거의 찾아보기 힘들게 되었으며 이러한 백신접종률의 변화에 따른 발생률과의 관계는 우리나라뿐 아니라 전 세계적으로 나타난 공통적인  현상으로써 DTP 백신접종의 중요성을 잘 보여준다고 할 수 있다.     한편 이러한 부작용에 관한 문제 외에도 DTwP 백신은 제조사에 따라 제조과정이 일률적이지 못하므로 효과 역시 일률적이지 못하다는 여러 연구 결과가 보고 되면서 이상반응이 적으면서도 일률적인 효과가 있는 새로운 백일해 백신을 포함하는 DTP 백신의 개발의 요구가 증대되었고 백일해의 병인성 및 면역원성에 관여하는 항원을 이용한 정제 백일해 백신의 개발이 확산되기 시작하였다.     DTaP (무세포 백일해) 백신   미 국립보건원(NIH)의 정의에 따른 이상적인 무세포성 백일해 백신이란 1) 전세포백일해 백신보다 안전하고 부작용이 낮아야 하며 2) WHO에서 정의한 백일해 백신의 71~95% 예방효과를 보이고 3)경증도의 백일해에도 효과가 있어야 하며 4)콤보백신이 가능하고 5)청소년 및 성인의 추가 접종에 기본이 되어야 하는 백신이다.   1977년 Sato등에 의해 백일해 병인에 직접 연관이 있는 항원인 백일해 톡소이드 (PT: pertussis toxin) 와 섬모적혈구 응집소 (FHA :filamentous hemagglutinin)의 분리에 성공한 후, 이를 이용한 최초의 무세포성 백일해 백신(acellular pertussis: aP) 백신이 1981년부터 일본에서생산되었고 , 우리나라에도 1982년부터 도입되어 사용되어 왔다. 현재까지 약 13종의 무세포성 백일해 백신이 개발되어 사용되고 있는데 각 제조사마다 포함하고 있는 항원의 종류와 수가 다른 것이 특징이다 (Table 1).   정제된 백일해 항원의 종류는 총 5가지로, PT와 FHA가 현재 사용되는 2성분 aP(무세포 백일해) 백신의 성분이고 이 외에 pertactin 혹은 69 kD 단백질로 알려진 세포외막 단백질, 2,3 섬유소 항원(Fimbriae 2,3 antigens) 등을 추가하여 제조한 3,4,5성분 항원의 DTaP 백신들이 개발되었다. 지금까지 미국에서는 4종류의 DTaP가 FDA 승인을 받았고 그중 2가지만(Tripedia, Infanrix) 현재 사용되고 있으나 나머지 2가지 백신도 미국이외의 나라에서는 사용되고 있다.   처음에는 15~18개월과 4~6세에 맞히는 추가접종(booster)으로 사용되다가 1996년 이후 2,4,6개월에 시행하는 기본접종으로 실시되고 있으며, 미국 소아과 학회(American Academy of Pediatrics)와 미국예방접종 자문위원회(Advisory Committee on Immunization Practice) 에서는 2000년 1월 이후 모든 백일해 접종시 DTwP 대신 DTaP 만을 사용하도록 하고 있다.   국내에서 사용되는 DTaP 백신은 일본에서 수입된 aP 백신(PT 와 FHA 만 포함된2원성 항원백신)을 통해 제조된 DTaP 백신(동신제약, 보령신약, 제일제당, 한국백신) 과 국내에서 자체 생산한 aP 백신(PT, FHA 와 극소량의 pertactin포함 ; 녹십자사 제조) 의 DTaP 백신이 사용되고 있으며, 이외 3성분 DTaP 백신으로 Infanrix (PT, FHA, pertactin 포함; GSK)가 곧 시판될 예정이다.     3성분 무세포 백일해 백신이란?   이전에 사용된 무세포 백일해 백신이 PT와 FHA 중 하나만을 포함한 1성분이거나 PT/FHA를 포함한 2성분 백신이었던 반면 PT/FHA 항원에 pertactin을 추가함으로써 이전의 백신과 동등한 면역원성을 얻으면서도 임상적 방어효과는 높인 백신을 말한다. Pertactin<Fig. 2>이란 Bordetella pertussis균의 외막성분(69kD-OMP)으로서   식균세포(phagocyte)를 손상시키고 흡착을 촉진시키는 작용을 하는 응집원(agglutinogen)의 일종인데,  pertactin에 대한 항체가 있으면 백일해 균이 호흡기에 침입 했을때 질환을 예방할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 사실은 수년동안 유럽과 미국등 세계 각국에서 시행된 대규모 임상실험에서 나타난 결과로, 2성분만 함유한 백신보다 pertactin을 함유한 3성분백신이 유의하게 높은 vaccine efficacy(VE)를 보임으로써 pertactin 의 함유가 백신 방어효과에 매우 중요한 역할을 한다는 것을 보여주고 있다(Fig. 3).   또한 Schmitt 등이 보고한 연구에 따르면 독일에서 가족내 백일해 환자가 발병하여 영·유아가 노출 되었을때 3성분 백일해 백신을 접종한 112명중 7명만이 전형적인 백일해 증상을 보인 반면 접종받지 않은 173명중에서는 96명이 백일해증상을 보여 결과적으로 88.7% 의 백신방어효과를 나타내었고 이미 경련성 기침을 일으킨 경우에도 기침 지속기간을 51% 단축하는 효과를 보였다.   또 한가지, DTaP 백신 접종시 가장 문제가 되는 부작용 문제에 관해서도 3성분 무세포성 백일해 백신은 매우 안전한 것으로 입증되어 있는데, 지금까지 발표된 모든 임상연구에서 전세포 백일해 백신에 비해 무세포 백일해 백신 (성분수에 상관없이)에서는 각종 국소 반응, 보챔, 발열등의 부작용이 적게 나타나고 있다 (Fig. 4,5(a), 5 (b)).     특히 3성분 DTaP 중 Infanrix 의 경우 신경계부작용과의 연관성이 제시된바 있는 thimerosal 대신 다른 보존제를 사용하여 부작용에 대한 우려를 더욱 낮춰주고 있다.  3성분 DTaP 백신이 PT, FHA, Pertactin 에 대한 항체 형성을 증가시키는 체액성 면역반응뿐만 아니라 IL-2, INF-γ 등의 cytokine 분비 및 T cell 수의 증가 등 세포성 면역 반응도 함께 일으킨다는 사실도 특이한 점이라 할 수 있겠다.    현재 세계적으로 Acelluvax(Chiron Biocine)와 Infanrix(GSK)등 2종류의 3성분 무세포 백일해 백신이 나와 있는데 이중 Infanrix (GSK) 가 FDA 승인을 받아 미국에서 사용중에 있다. 또한 외국에서는 3성분 무세포 백일해 백신을 기반으로 Hib, hepatitis B, IPV 등을 추가한  혼합백신의 사용이 점점 늘어나고 있는데, 최근 FDA 는 DTaP에 Hep B, IPV가 혼합된 Pediarix (GSK)를 승인 한 바 있다.     교차접종   제조사마다 백일해 항원의 양과 종류에 차이가 있을 뿐 아니라 균주와 불활화 공정 및 순수분리법등이 모두 다르므로 교차접종시 충분한 면역원성과 안전성이 확보되는지에 관한 연구는 매우 중요한 문제이다. 2001년 Feldman 등의 발표에 따르면 미국에서 이미 널리 쓰이고 있던 2성분 DTaP 백신인 Tripedia(Aventis Pasteur)와 최근에 승인받은 Infanrix(GSK)사이의 교차 접종에 관해 조사한 결과 Tripedia 로 3회 접종한 경우와 Tripedia로 1,2 회 접종 후  Infanrix로 나머지 기본접종 3회를 완료했을 경우 면역원성에 유의한 차이를 보이지 않았다.   그러나 아직까지 이에 대한 연구가 충분하지 않기 때문에 이사등으로 인해 이전에 맞았던 접종을 새로운 지역에서는 구할 수 없다든지 이전에 맞았던 백신종류를 기억하지 못할 때 등 특수한 경우를 제외하고는 되도록  동일 제조사의 백신으로 기본 접종을 마치는 것이 공식적으로 AAP(미국 소아과 학회)에서 권고하는 원칙이다. 현재 우리나라에서 쓰이고 있는 2성분 백신과 3성분 백신 사이에는 교차접종 data 가 충분하지 않아 앞으로 이 부분에 대한 연구가 더 필요할 것으로 생각된다.     결 론   면역원성과 백신효과가 개선된 pertactin 포함 3성분 백일해 백신의 사용이 백일해의 효율적인 예방에 한층  더 도움을 줄 것으로 기대되는 바이다.   [출처 : DiaTreat Vol.3 No.3]