[소아과] Hib 감염과 Hib Vaccine

김 경 효 이화의대 동대문병원 소아과 Kyung-Hyo Kim, M.D.  Dept. of Pediatrics, Ewha Woman’s University Tongdaemun Hospital, Ewha Woman’s University College of Medicine

서  론   b형 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae type b: Hib)에 대한 예방접종은 1970년대에 시작되었다.   이미 균피막의 다당질인 polyribosylribitol phosphate(PRP)가 Hib 감염의 발병기전에 중요한 역할을 하고, PRP에 대한 적절한 농도 이상의 항체가 있으면 Hib 감염으로부터 예방될 수 있음이 밝혀졌으나, Hib 감염의 위험이 높은 영아 및 어린 소아에서는 자연감염 후에도 항체반응이 좋지 않아 균 전체를 이용한 백신은 그동안 만들 수가 없었고, 이에 PRP를 정제한 백신을 개발한 것이다.   그러나 이 PRP 백신은 Hib 감염의 위험이 가장 큰 2세 이하의 소아에서는 항체반응이 낮아 접종하지 못하고, 2세에서 5세사이의 소아에게만 접종하였는데, 그 이유는 PRP와 같은 다당질항원은 T-림프구 비의존성 항원(T-cell independent antigen)으로서 영아에서는 면역성이 약하여 주로 IgM 항체가 소량 생산되며, 재접종해도 항체가가 증가하지 않는 면역학적 특성을 갖기 때문이다. 그러나 이를 단백과 결합시 T-림프구 의존성 항원(T-cell dependent antigen)으로 작용하여 영아에서도 면역성이 우수하며, 충분한 양의 IgG 항체를 생산하고 재접종시 항체반응이 증가하는 특성이 이용되어 1980년대에 비로소 PRP-단백결합 백신(PRP-protein conjugate vaccine)이 개발되었다.   1986년 이 백신이 도입된 후에 영아와 소아에게 흔하고 중한 침습성 감염의 원인 중 하나인 Hib 감염을 예방하는데 귀중한 역할을 하게 되었다. 도입후 약 15년이 지난 현재 세계적으로 약 40개 국가에서 소아의 정기접종에 이를 포함시키고 있다. 본 글에서는 Hib 감염의 역학과 임상, 예방백신의 도입과 이에 따른 효과에 관해 고찰해 보고자 한다.     Hib 감염의 역학   인플루엔자균은 그람음성의 간구균(coccobacilli)이며 피막형(capsulated)과 비피막형(nonencapsulated)이 있고, 피막형은 피막의 항원성에 따라 A 부터 F 까지의 6가지 항원형이 있다. 영아 및 소아의 침습성 감염은 대부분 b형 피막형에 의해 발생한다. 감염은 상기도로부터 무증상적 전이증식(asymptomatic colonization)으로 시작되어 뇌막염, 중이염, 부비동염, 후두개염, 화농성 관절염, 잠재성 균혈증(occult bacteremia), 봉와직염, 폐렴 및 농흉을 일으키게 된다. 비피막형은 상기도의 정상균총(normal flora)에 속하며, 중이염, 부비동염, 기관지염 등 호흡기 감염증의 원인이 될 수 있다.   Hib에 의한 침습성 감염의 85%가 5세 이하의 소아에서 발생하므로, 이 나이에서의 발생빈도를 Hib 감염의 역학 자료로 이용한다.   Hib 질환의 빈도는 종족 또는 국가간에 다소 차이가 있다. Hib에 대한 백신이 정기접종으로 사용되기전 미국에서는 5세 이하 소아 10만명 당 연 16∼69명, 평균 54명이 Hib 뇌막염에 걸렸으며, 특히 6개월에서 11개월까지의 영아에서는 연 275/100,000명의 빈도로 뇌막염이 발생하였다. 또한 생후 5세까지 200명 당 1명은 뇌막염, 후두개염, 폐렴 등의 침습성 Hib 질환을 앓았고, 350명 당 1명은 뇌막염을 앓았으며, 뇌막염 환아의 경우 약 5∼12%는 사망하고 많은 경우 신경계의 후유증을 남겼다. 스웨덴, 핀란드, 영국 등의 유럽 국가들에서는 Hib에 의한 뇌막염의 빈도가 5세이하 소아에서 10만명 당 연 20∼30명, 평균 23명이었으며 이스라엘, 남아메리카 국가들, 원주민을 제외한 호주와 뉴질랜드 등에서는 10만명 당 20∼50명의 빈도를 보였다.   아시아 국가들에서 Hib 질환의 역학에 관한 보고는 매우 드물지만 홍콩, 일본, 사우디아라비아, Qatar 등에서 10만명 당 연 20명 내외의 빈도로 보고되고 있다. 백신 도입전 보였던 지역에 따른 Hib 감염빈도의 차이는 유전적 소인, 생활습관 등의 사회·문화적 차이에 기인한 것으로 추측된다.   우리나라에서는 뇌막염 등 Hib에 의한 질환의 정확한 빈도가 아직 밝혀져 있지 않다. 그동안 일부 제한된 지역의 보고에 의하면 2개월∼5세 사이의 소아에서 세균성 뇌막염의 원인균으로서 Hib가 차지하는 비율은 연구자에 따라 5∼50%로 보고 되었다. 가장 최근 보고된 바에 의하면 1986년부터 1995년까지 10년간 서울지역의 14개 대학병원에서 뇌척수액 배양검사상 세균이 배양된 3개월에서 15세까지의 세균성 뇌막염 소아에 대한 후향적연구에서 인플루엔자균이 폐구균과 함께 각각 41%의 원인을 차지하였고, 수막구균(N. meningitidis)은 8% 원인이었다고 보고되었다.   인플루엔자균은 배양하기 다소 까다로운 균이다. 그러므로 국내의 소아 뇌막염 환아에서 Hib가 차지하는 빈도가 이 정도로 보고되는 원인이 실제로 우리나라에는 Hib 질환의 빈도가 낮아서 그런지, 또는 Hib 질환의 빈도는 서구와 큰 차이가 없으나, 항생제의 남용이나 균의 배양상의 문제로 적게 발견되는 데에 기인했는지 알 수 없으며, 두가지 모두가 원인이 될 것으로 추측하고 있다.     Hib 백신   다당질 항원은 T-림프구 비의존성 항원으로서 영아에서는 면역성이 약하여 주로 IgM 항체가 소량 생산되며 재접종해도 항체가가 증가하지 않으나, 이를 단백과 결합시키면 T-림프구 의존성 항원으로 작용하여 영아에서도 면역성이 우수하며 충분한 양의 IgG 항체를 생산하고 재접종시 항체반응이 증가하게 된다. 이를 이용하여 1980년대에 영아기에서도 항체반응을 유발하는 PRP-단백결합 백신(PRP-protein conjugate vaccine)이 개발되었다.   그 종류로는 PRP와 디프테리아 톡소이드와 결합시킨 PRP-D, 수막구균의 외막단백(outer membrane protein)과 결합시킨 PRP-OMP, 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae) 독소의 돌연변이 단백인 CRM197 단백과 결합시킨 HbOC(PRP-CRM197) 및 파상풍 톡소이드와 결합시킨 PRP-T 등이 있다. 이들 백신간에는 다당질의 구조 및 크기, 운반체 단백(carrier protein)의 종류, 단백과 다당질의 결합방법, 다당질 대 단백의 비에 있어서 차이가 있다(표 1).   또한 최근에는 주사횟수를 줄이기 위해 PRP-결합 백신과 다른 기본백신을 혼합한 혼합백신이 미국과 유럽 국가들에서 개발되었다. 미국에서는 현재 HbOC DTP (TETRAMU-NEMUNE, Lederle/Praxis), DTaP-PRP-T(TriHIBit, Connaught/M rieux), 및 PRP-OMP-hepatitis B(Comvax, Merck & Co.)의 3가지 혼합백신이 허가되어 있다(표 2).    또한 PRP-단백결합 백신과 사균 폴리오 백신 혹은 A형 간염 백신 등을 혼합한 백신에 대한 연구가 진행되고 있다.   1. 면역원성 1) 정상 영아 백신의 면역원성은 Hib 균 피막의 구성 성분인 PRP에 대한 항체반응으로 평가한다. PRP에 대한 항체는 감염이 없이 자연적으로 생성될 수 있는데 이를 자연생성 항체(natural antibody)라고 한다. 일반적으로 PRP에 대한 자연생성 항체가가 0.15 g/ml 이상, 백신접종후에 생성되는 항체가가 1 g/ml 이상이면 장기적인 예방효과가 있다고 판단한다. 그러나 이러한 항체가의 양적수치는 절대적인 것은 아니며 백신에 의해 유발되는 항체의 친화력(avidity)에 질적인 차이가 있다.   예방접종후 생성된 항체 중 친화력이 높은 항체를 가지는 혈청은 친화력이 낮은 항체를 가지는 혈청보다 살균력이 높다고 보고되고 있다. 백신개발후 영아에서 백신의 면역성에 관한 비교연구가 시행되었다(표 3).   각 결합백신은 영아에게 2, 4, 및 6개월에 접종시 혈청내 항체반응 양상에 다소 차이를 보였다.   PRP-OMP는 2∼4개월의 영아에게 1회 접종으로 비교적 좋은 항체반응을 보여 빨리 예방효과를 얻을 수 있다. 그러나 2회 또는 3회 접종에는 항체가의 증가가 많지 않다. HbOC와 PRP-T는 2∼3회 접종 후에야 우수한 항체반응을 보이나, 3회 접종후에는 PRP-OMP를 2∼3회 접종한 후보다 훨씬 높은 항체가를 보인다. HbOC와 PRP-T의 2회 접종후의 항체반응은 보고에 따라 다소 차이가 있다. 영아에서는 PRP-D의 항원성이 가장 낮으며 이를 15개월에 접종시에는 높은 항체반응을 보인다.   PRP-OMP가 영아에서 1회 접종만으로 다른 것들에 비해 높은 항체반응을 일으키는 정확한 기전은 알 수 없으나, 이의 운반체 단백이 T-세포 의존성 및 T-세포 비의존성에 의한 면역보강역할 두가지를 모두 가지고 있기 때문인 것으로 추측되고 있다. 한편 HbOC와 PRP-T는 주로 T-세포 의존성 기전에 의해 항체반응을 유발하는 것으로 생각된다.   백신접종으로 유발된 항체의 지속기간은 백신접종후 얻어지는 항체의 최고농도에 비례한다. 2, 4개월에 2회의 PRP-OMP를, 2, 4, 6개월에 3회의 HbOC 또는 PRP-T를 접종한 후에 항체가는 빨리 감소하여 생후 12개월에는 최고 농도의 1/3∼1/6로 감소하며 12∼15개월에 추가 접종하면 다시 높은 항체가를 보이는데, 이 추가 접종시에는 초기 접종한 백신의 종류에 관계없이 어느 것을 사용하더라도 좋은 항체반응을 보인다. 우리나라 소아는 아직까지 제한된 연구결과이기는 하나 PRP-T, HbOC 및 PRP-D를 접종시 Caucassian에 비해 대체로 높은 항체반응을 보이는 것으로 보고 되었다.   2) 면역기능의 장애가 있는 소아면역 글로불린 결핍증, 골수이식, 해부학적 또는 기능적 무비증, 악성종양에 대한 화학요법, 인간면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus : HIV) 감염 등을 가진 소아들은 Hib 감염의 위험성이 특히 높으며, 이들에서는 대개 결합백신에 대한 항체반응이 낮지만 연령이 증가한 후 추가접종하면 대부분 적절한 항체반응을 보인다. 그러므로, 면역학적장애가 있는 소아는 정상소아보다 추가로 더 접종하는 것이 도움이 될 수 있다.   2. 접종 대상 및 방법 미국 및 유럽의 많은 국가에서는 Hib 질환의 발병빈도가 높기 때문에, 1985년부터 PRP 다당질백신을 24개월부터 5세 사이의 소아에 접종하였으며, 이후 단백결합 백신(PRP-D)이 개발되어 1988년부터는 18개월의 소아에서부터 접종하였다. 미국에서는 HbOC, PRP-OMP는 1990년 말부터, PRP-T는 1993년 3월부터 2개월 이상의 모든 영아에서의 사용이 인가되었다.   HbOC와 PRP-T는 생후 2개월부터 2개월 간격으로 3회 접종하고, 이후 항체가의 감소를 방지하기 위해 12∼15개월에 추가 접종한다(표 4). PRP-OMP는 2개월부터 2개월 간격으로 2회 접종하고, 12∼15개월에 추가접종 한다. 생후 2개월부터 접종을 시작하지 않은 소아에 대해서는 <표 5>와 같이 접종한다.   PRP-D는 12개월 이상의 소아에게 초회접종시 또는 추가접종시 사용할 수 있다. 초기접종시 가능하면 같은 종류의 결합백신을 사용하는 것이 바람직하며 12∼15개월에 추가접종 시에는 어느 종류이든 접종할 수 있다.   영아에서의 접종 스케줄은 국가에 따라 다소 차이가 있다. 영국에서는 2, 3, 4개월에 접종하고 추가접종은 하지 않으며 프랑스에서는 2, 4, 6개월에 접종한다. 우리나라에서는 PRP-D가 15개월 이상의 소아에서, HbOC가 2, 4, 6개월의 초기접종과 15개월의 추가접종으로, PRP-T가 2, 4, 6개월에 접종하는 방법으로 보건복지부의 인가가 되었으며, PRP-OMP가 미국의 방법으로 인가되었다. 그러나, 대한소아과학회에서는 우리나라의 Hib 감염의 정확한 빈도는 알려진 바 없지만 서구보다 낮을 것으로 추측된다는 점과 아직 국내에서는 백신이 매우 고가인 것을 고려하여 백신에 따른 비용 대 편익효과 면에서 정상적인 모든 영아에게 접종을 추천하지는 않고 있다.     Hib 질환에 대한 백신의 효과   b형 헤모필루스 인플루엔자 결합백신의 감염에 대한 예방효과 연구에서 <표 6>과 같은 결과를 보였다.     PRP-D는 핀란드에서 시행된 2회의 연구에서는 3, 4, 6개월에 접종시 83∼94%의 예방효과가 있었으나, Hib 질환의 발병위험이 매우 높은 알래스카 에스키모에서는 2, 4, 6개월에 접종시 예방효과가 35%에 불과하였다. PRP-OMP는 Hib 질환의 발병위험이 매우 높은 나바호 인디언 영아에게 2, 4개월에 접종시 우수한 예방효과가 있었으며, HbOC도 미국 California에서 시행된 연구에서 매우 우수한 예방효과가 있었다.   PRP-T의 효과에 대한 대규모 시험이 시도되었으나, 시험 도중 b형 헤모필루스 인플루엔자 결합백신이 미국에서 허가됨에 따라 위약을 더 이상 사용할 수 없어 중지되었다.   그러나 PRP-T는 백신접종 후의 항체반응으로 판단했을 때 효과가 매우 우수한 것으로 판단되며, PRP-T를 접종받은 약 6,000명의 영아에서 침습성 Hib 감염이 발생한 예가 없었다. 영국에서 시행된 다른 연구에서 PRP-T를 생후 2, 3, 4개월에 접종시 예방효과가 95%로 우수하였다. 역학적인 면에서도 1986년 백신개발 이후 스칸디나비아 국가, 몇몇 유럽국가, 미국, 캐나다, 칠레, 멕시코, 이스라엘 등 Hib에 대한 PRP-단백 결합 백신이 정기접종으로 도입된 국가에서는 백신사용후 Hib 질환의 발생 빈도가 현저히 감소하였다. Hib 뇌막염의 경우 미국, 캐나다, 스칸디나비아 국가, 및 이스라엘에서는 PRP-단백결합 백신의 사용후 10만명 당 1명 이하, 독일에서는 0.9명, 영국에서는 0.6명으로 감소하는 놀라운 결과를 보여주었다(표 7).   이에 반해 현재까지 많은 아시아 국가들은 Hib 질환의 중요성을 그다지 크게 고려하지 않으며, 백신이 비교적 고가이므로 비용 대 편익효과 (cost benefit effectiveness) 면에서도 PRP-단백결합 백신을 정기접종으로는 추천하지 않고 있는 실정이다.      우리나라에서의 Hib 백신   우리나라에서는 Hib 질환의 발생 빈도가 잘 알려져 있지 않은 상황에서 백신이 도입되어 선별적으로 사용되었고, 이미 백신이 사용된 상황이므로 백신의 정기접종 여부 결정을 위한 Hib 질환의 역학연구가 시행되기 어려운 실정이다. 현재 우리나라에서는 정상적인 5세 이하 소아에게 Hib 백신을 정기접종으로 추천하지는 않고 있다. 그러나 Hib질환의 위험이 큰 소아에게는 접종이 반드시 필요하며, 특히 이러한 환아에게는 5세이상의 경우에도 접종을 요한다.   국내에서도 면역기능이 정상인 5세 이하의 영아 및 소아에서 뇌막염을 포함한 침습성 Hib 질환이 발생하고 있으며 1986년부터 1995년까지 서울 지역에서의 연구결과에 의하면 세균성 뇌막염 원인균의 상대적 빈도에 있어서 인플루엔자균이 폐구균과 같은 41%의 비율을 차지하고 있었다. 또한 이 연구에서 뇌막염의 사망률이 10∼15%였으며 많은 경우 후유증을 남기는 결과를 보여주었다. 우리나라와 비슷한 양상을 보이리라고 추정되는 일본의 경우 Hib 질환이 거의 없으리라고 생각되었으나, 1979년부터 1984년까지 824명의 세균성 뇌막염 환자 중 35%가 인플루엔자균이 원인이었다고 보고되었으며, 인도에서는 세균성 뇌막염의 61%에서, 네팔에서는 65%에서 원인이 되었다고 보고된 바 있다. 아시아에서 Hib 감염의 발생빈도에 관한 연구는 매우 드물지만 많은 학자들은 그동안 보고된 연구들을 종합해 5세 이하 소아에서 뇌막염이 10만명 당 23명, 모든 Hib 감염은 10만명 당 41명 정도로 추정하여 백신이 도입되기 전 유럽 국가들에서의 발생빈도와 차이가 없다고 생각하고 있다.   따라서 이미 다른 국가들에서 보여준대로 Hib 백신의 효과가 아주 우수하며 비교적 중대한 이상반응을 보이지 않는 안전한 백신임을 고려할 때, 우리나라에서도 그동안은 선별 백신으로서 접종하였으나, 다른 많은 국가에서와 같이 기본 예방접종에 포함하는 것에 대해 고려할 수도 있지 않을까 생각된다.   한편 Hib 백신의 가격이 여전히 비싼 것이 우리나라를 포함한 많은 국가에서 정기접종에 포함시키지 못하는 장애물이므로 이를 해결하기 위해서 몇가지 방법이 제시되고 있다. 첫째로 이미 몇몇 유럽 국가들에서 시행하는 바와 같이 모두 4회의 접종 대신 3회만 접종하는 것으로 이들 국가들에서 이 방법으로 좋은 효과를 보고 있다. 둘째로 현재 사용하는 것보다 항원의 양을 줄이는 것이다. 칠레에서는 영아에게 PRP-T 혹은 HbOC 백신을 기존 용량의 1/2 ∼ 1/3만 접종하였는데 90∼100%의 영아가 전체용량을 접종시와 비슷한 면역반응을 보였다고 보고된 바 있다. 셋째로 Hib 백신을 다른 기본접종 백신과의 혼합백신으로 개발하여 접종하는 것이다.   물론 이 때 혼합백신의 사용으로 면역원성의 감소 문제가 있을 수 있으므로 이에 관해 충분한 연구가 전제되어야 하겠다. 일부 연구에서였지만 우리나라 영아에서는 Hib-단백결합 백신에 대한 항체반응이 외국의 보고에 비해 우수하다고 보고된 바 있으므로, Hib 백신의 접종시기 및 횟수 혹은 접종양에 대한 검토가 다시 한번 충분히 이루어져야 하리라 생각된다.   [출처 : DiaTreat Vol.1 No.1]