[정신과] 공황장애 약물치료의 최신지견

유 범 희 성균관대 의대 삼성서울병원 정신과 Bum-Hee Yu, M.D. & Ph.D. Department of Psychiatry Samsung Medical Center Sungkyunkwan University School of Medicine

서론 공황장애는 그 평생유병율이 3.5%에 이르며 단발적인 공황발작이 일어나는 것까지 모두 포함하면 약 15% 정도의 매우 높은 유병율을 보이는 정신과적 질환이다. 또한 매년 질병의 발생율이 0.6% 정도이며 주로 30∼40대의 가장 생산적인 연령층에서 많이 발생하는 것으로 알려져 있다.1)   공황장애는 장기간의 추적조사에서 약 45%의 환자들이 병의 완전한 관해가 오지 않은 상태로 지속되며 질병의 평균 이환기간도 5년에 이를 정도로 치료가 쉽지 않은 만성적인 질환이다.   현재 공황장애 치료에 쓰이는 주요약물로는 세로토닌 재흡수 억제제, Benzodiazepine계 약물들, 삼환계 항우울제, MAO 억제제 등이 있다. 본고에서는 공황장애 환자의 약물치료에 있어 현재 사용되거나 새롭게 시도되고 있는 약물들을 어떻게 사용하며 약물사용에 있어 주의해야 할 점은 무엇인지에 관하여 개략적으로 살펴보고자 한다.   세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs) SSRI 제제는 imipramine이나 고용량의 alprazolam에 비해 항공황효과가 더 우수한 것으로 보고되었다. 공황장애에서 SSRI 제제의 치료효과는 대개 치료 시작 후 4주가 경과한 이후에 본격적으로 나타나며 일부 환자에서는 8주내지 12주가 경과해서야 효과가 나타나는 경우도 있다.2)   공황장애 환자에서 SSRI 제제를 언제까지 사용해야 하는지에 대한 지침으로는 일반적으로 초발 내지 재발 환자의 경우엔 최소한 8개월에서 1년 정도의 유지요법이 필요하며 그 이후에 4∼6개월에 걸쳐 약물을 감량하여 중단하는 것을 권장하고 있다. 그러나 약물 중단 시 공황장애 증상이 재발하면 다시 약물치료를 시작해야 하는데, 이 경우 이것이 공황장애 증상의 재발인지 아니면 약물을 중단한 데 따른 일시적인 반동(rebound) 현상인지 구별이 필요하므로 최소한 3주 정도 증상의 경과에 대한 관찰이 필요할 수 있다. 만약 약물을 중단했을 때 2회 이상 공황장애 증상이 재발한다면 약물요법을 무한정 계속할 수밖에 없으며, 심리치료의 일종인 인지행동요법을 병행하면서 약물의 감량, 중단을 시도해본다.       1. Paroxetine Paroxetine은 공황장애의 치료제로서 가장 먼저 미국 FDA로부터 공인받았으며 현재 SSRI 제제 중 공황장애의 치료제로서 가장 널리 사용되고 있는 약물이다. Paroxe- tine은 치료효과를 비교한 임상시험에서 placebo보다 훨씬 좋은 효과를, clomipramine과는 비슷한 효과를 보였다. 하지만 약물 부작용이 훨씬 더 적고 약물치료에 대한 순응도가 더 높으므로 장기적으로는 clomipramine에 비해 더 좋은 치료효과를 보인다고 할 수 있다.   공황장애 환자의 치료에 있어 유효한 paroxetine의 용량은 40mg/day가 가장 적절하며 이 용량으로 치료한 환자 중 약 86%에서 치료 후 panic-free state를 보인 것으로 보고된 바 있다.3) 하지만 일부 환자들에서는 20mg/day 정도의 용량에서도 치료효과를 보일 수 있으며, 국내 환자들에서도 paroxetine의 적절한 치료용량은 20∼40mg/day로 다양하며 40mg/day보다 적은 용량에서도 유의한 효과가 있다고 생각된다.    Paroxetine의 부작용으로는 오심, 어지럼증, 졸림, 온 몸이 떨림, 불면증 등의 SSRI 제제 사용시 나타나는 일반적인 부작용 뿐 아니라, 다른 SSRI 계열 약물에 비해 구갈, 변비와 같은 항콜린성 부작용이나 장기 사용시 체중의 증가 같은 부작용이 좀더 흔히 나타날 수 있다.4)   따라서 부작용을 최소화하기 위해서는 약물을 처음 사용시 용량의 점진적인 증량이 필요하다. 일반적으로 공황장애 환자의 치료시 paroxetine은 시작용량은 10mg/day가 적절하며 1주일 간격으로 10mg/day씩 증량하여 치료 상용량인 40mg/day까지 증량하는 것이 좋다.   하지만 드물기는 하지만 일부 환자에서는 10mg/day에서도 과민반응을 보이거나 일시적으로 공황장애 증상이 악화되는 경우도 있으므로 주의가 필요하다.    2. Sertraline Sertraline은 1997년 미국 FDA로부터 공황장애의 치료제로서 공식적으로 인정받았다. Sertraline의 치료 적절용량은 50mg/ day의 용량이면 충분하다는 주장도 있지만, 또 다른 연구에 의하면 100mg/day 미만의 용량은 치료용량으로 적절치 않다는 보고5)도 있어 차후 국내 환자들을 대상으로 Sertraline의 적절한 치료용량을 결정하기 위한 후속연구가 필요하리라 생각된다.   Sertraline 사용시 발생할 수 있는 부작용으로는 SSRI 사용시 나타날 수 있는 일반적인 부작용 중 특히 소화기계 부작용으로 오심, 설사 등이 흔하며, 발한, 어지럼증 등도 비교적 흔한 편이다.4) 따라서 이런 부작용의 발현을 최소화하기 위해 초기용량은 일반적으로 25mg/day에서 시작하는 것이 권장된다.5)       3. Fluoxetine Fluoxetine은 급성기 치료에 대한 반응도가 50% 정도로 paroxetine과 비교했을 때 상대적으로 낮은 편이지만, 일부에서는 1년 가량 치료를 유지했을 때 치료반응이 76%에 이르렀다는 보고도 있다.6) 한편 Fluo- xetine은 다른 공황장애 치료제에 비해 불안이나 흥분 같은 부작용이 자주 나타나므로 초기에 치료에서 탈락할 가능성이 높다는 약점이 있다. 따라서 fluoxetine은 시작용량을 5∼10mg/day으로 시작하여 20mg/day까지 점진적으로 증량하는 것이 좋다.   Fluoxetine 사용시 나타날 수 있는 부작용으로는 SSRI 의 일반적인 부작용 중 특히 불면, 불안초조증, 식욕저하, 소화불량 등의 증상이 흔하며 드물게는 항정신병약물 투여시 나타나는 정좌불능증(akathisia)과 유사한 증상이 나타나기도 한다.    4. Fluvoxamine Fluvoxamine은 공황장애 환자에서 사용시 150mg/day의 용량에서 유의한 치료효과를 보이며, 대략 300mg/day의 용량에서 가장 좋은 치료효과를 보이는 것으로 알려져 있다.2) Fluvoxamine의 흔한 부작용으로는 오심, 두통, 졸림, 어지럼증, 구갈, 불안, 불면, 초조감, 떨림 등이 있으며, 따라서 부작용 출현을 줄이기 위해 처음엔 50mg/day으로 치료용량을 시작하는 것이 좋다.        Bezodiazepine계 약물들 Bezodiazepine 제제는 비록 공황장애 증상에 대해 신속한 치료 효과를 보이며 예기불안 증상에도 효과가 좋지만, 장기 사용시 나타날 수 있는 약물의존성과 내성 및 금단 증상에 대한 우려 때문에 benzodiazepine 단독치료보다는 SSRI 제제의 보조치료제로서 병용투여 하는 경우가 많다.   한편 benzodiazepine을 장기간 복용하던 환자의 약 50% 이상에서 약물을 완전히 중단하는데 심각한 어려움을 겪는다. 하지만 benzodiazepine 제제에 대해 내성이 생겨 장기 사용시 치료용량을 계속 증가시켜야 한다는 증거는 없으며, 다만 공황장애 환자 중 알코올이나 중독성 물질을 남용한 병력이나 가족력을 갖고 있는 사람들만이 benzodiazepine을 남용하기 쉬운 위험도가 높은 집단으로 알려져 있다.   1. Alprazolam Alprazolam은 공황장애 환자에서 신속한 치료효과를 볼 수 있다는 점에서 널리 사용되고 있는 benzodiazepine 제제이다.   또한 alprazolam은 다른 약물들에 비해 상대적으로 부작용이 적기 때문에 약물에 대한 순응도도 높은 편이다. 공황장애 환자의 치료를 위해 alprazolam의 적절한 용량에 대해서는 외국의 경우 대체로 2∼6mg/day 정도의 용량이 권장되지만, 국내 환자들의 경우엔 이보다 훨씬 더 적은 용량인 0.75mg /day∼1.5mg/day에서 공황발작 증상이 완전히 사라지는 경우가 많다.   따라서 alprazolam의 치료용량은 고정된 용량을 사용하기보다는 환자의 상태에 따라 임상적으로 적정한 용량을 결정해서 사용하는 것이 좋으며 충분한 치료효과를 보이지 않을 경우엔 최대 6mg/day까지 사용해볼 수 있겠다.   alprazolam은 반감기가 8∼12시간 전후로 비교적 짧은 편이므로 1일 3회 투여하는 것이 가장 좋으나 일부 환자에서는 1일 2회 투여만으로도 충분한 경우도 있다.2) Alprazolam으로 공황장애 환자를 치료해서 증상의 완전한 관해가 왔을 경우라 해도 최소한 8개월 이상의 유지요법이 필요하며 약물의 중단을 위해서는 0.25mg/week 이하의 속도로 3개월 이상에 걸쳐 서서히 감량하는 것이 공황발작의 재발을 막고 금단증상을 예방하는데 있어 꼭 필요하다.   2. Clonazepam Clonazepam은 alprazolam에 비해 반감기가 길므로 대개 하루에 한 번 내지 두 번 복용하는 것으로 충분하다. 공황장애에서 clonazepam의 치료용량은 1.0mg/day에서 2.0mg/day 사이가 부작용도 적고 치료효과는 좋은 용량으로 생각된다.2)                    Tricyclic antide pressants(TCA) TCA는 공황장애 치료에 있어 가장 먼저 사용되었던 약물로서 imipramine(적정용량 ; 100∼300mg/day), clomipramine(적정용량; 25∼150mg/day) 등이 효과적인 치료제로 알려져 있다. TCA 사용시 대개 공황발작이 가장 먼저 좋아지며 그 다음에 예기불안 증상이 호전되고 공포증적 회피 증상은 가장 늦게 호전되는 것으로 알려져 있다. Imipramine의 경우 항공황 효과가 나타나는데는 최소한 4주 정도의 시간이 필요하며, 일부 환자에서는 8주 내지 12주가 지나서야 분명한 효과가 나타나는 경우도 있다.   따라서 TCA 사용시에는 최대 6주까지는 치료효과를 기다려보는 것이 좋으며 그중 2주 정도는 최대용량을 사용한 후에 TCA의 치료효과 여부를 결정하는 것이 좋다.2)    TCA는 SSRI나 benzodiazepines에 비해 약물 부작용이 훨씬 더 많은 것으로 보고되었다. TCA의 주요 부작용으로는 구갈, 변비, 배뇨장애, 심박동수의 증가, 시야가 흐려짐과 같은 항콜린성 부작용과 땀이 많이 나고 불면증, 기립성 저혈압과 어지럼증, 피로감, 쇠약감, 인지기능장애, 체중증가, 성기능장애와 같은 부작용이 나타날 수 있다.2) TCA는 acute narrow-angle glaucoma나 전립선 비대증이나 심각한 부정맥이 있는 환자에서는 약물을 사용해서는 안 된다.   또한 일부 환자에서는 TCA를 처음 사용했을 때 과잉자극을 일으켜 일시적으로 공황발작 증상이 악화되는 경우가 보고되기도 한다.7) 따라서 최근에는 공황장애의 치료제로서 TCA를 우선적으로 사용하는 경우는 흔치 않으며 실제로 TCA를 복용하는 환자들은 치료를 시작한지 얼마 안 되어 약물복용을 중단할 가능성이 매우 높은 편이다.       Monoamine oxidase inhibitors(MAOI) MAOI 중 특히 phenelzine은 심각한 장애를 동반하는 공황장애 환자의 치료에 있어 매우 효과적인 치료제로 알려져 있다.3) 하지만 MAOI는 약물복용시 tyramine이 없는 음식을 먹어야 하는 식사제한이 필요하며 드물지만 급성고혈압과 같은 치명적인 부작용이 발생할 수 있어 현재 공황장애의 일차 치료제로서 사용되지는 않는다. 공황장애에서 phenelzine의 적정용량은 대개 45mg/day 이내이나 90mg/day가 필요할 수도 있다.2)   MAOI 중 monoamine oxidase A를 선택적으로 억제하는 약물(RIMA)인 moclobemide는 국내에서도 시판되고 있으며, phenelzine과는 달리 tyramine이 없는 음식을 복용해야 한다는 식사제한이 엄격하지 않으므로 공황장애의 치료제로서 시도해볼 수 있다. 공황장애에서 moclobemide의 적정 치료용량은 450mg/day로 보고되었으며 clomipramine이나 fluoxetine에 비해 공황장애에 대한 치료효과는 비슷하면서 부작용은 상대적으로 더 적게 나타났다.8) MAOI는 TCA와 마찬가지로 충분한 항공황효과가 나타나는데 최소한 몇 주간의 시간이 필요하며 충분한 치료효과를 판정하기 위해 때론 12주 정도의 기간이 필요할 경우도 있다. 하지만 공황장애에서 MAOI 사용시 어느 정도 오랫동안 약물의 유지요법이 필요한지에 대해서는 아직까지 적절한 연구가 이루어진 바 없다.    <Table 1>에서는 MAOI와 benzodiazepines, TCA, SSRI의 치료효과 및 부작용에 대해 요약해서 서로 비교하고 있다.     기타 치료제들 그밖에도 venlafaxine이 50∼75mg/day의 낮은 용량에서 항공황 효과를 보였다는 보고9)가 있었으며, 또 다른 연구에서는 150mg/day 정도의 용량이 필요하다고 하였다. 최근에는 mirtazapine도 평균 30mg /day의 용량에서 항공황효과를 보였다고 보고되었지만,10) 아직 추가 연구를 통해 충분한 검증이 이루어지지는 않은 상태이다. 한편 nefazodone 역시 100∼600mg/day의 용량으로 사용했을 때 우울증과 공황장애 모두에 우수한 치료효과가 있다고 보고되었다.11)    최근에 아직 체계적인 연구는 아니지만 inositol이 12∼18g/day의 용량에서 항공황효과를 보인다는 보고가 있었는데, 특히 inositol이 정신과 약물이 아니라 천연물질이므로 약물복용에 거부감이 있는 환자들에게 시도해볼 수 있는 대안이 될 수 있다는 점에서 관심을 끌고 있다.12)        결론 공황장애는 만성 질환으로서 적절한 치료제를 사용하지 않거나 치료 도중에 나타날 수 있는 심각한 약물의 부작용 때문에 약물치료에 대한 반응이 좋지 않은 경우가 많다. 공황장애 환자의 약물치료는 우선 paroxetine을 위시한 SSRI 제제들을 사용하는 것이 좋다. 또한 alprazolam이나 clonazepam 같은 고역가의 benzodiazepine 계열 약물을 단독, 혹은 SSRI와 같이 사용할 수 있으나 benzodiazepine 제제만으로 장기간 치료를 지속하는 것은 약물에 대한 의존성이나 약물 중단시 생길 수 있는 금단증상 때문에 바람직하지 못하다.   TCA 계열의 항우울제들은 비록 항공황효과는 SSRI 제제에 못지 않지만 여러 가지 심각한 약물의 부작용 때문에 공황장애의 일차치료제로 선택해서 사용하지는 않는다. MAOI 중 국내에서 사용가능한 moclobemide는 유망한 공황장애의 치료제로서 사용될 가능성이 있으며, venlafaxine이나 mirtazapine, nefazodone 같은 항우울제들도 공황장애 치료제로서 효과적일 수 있다.   그밖에 천연물질인 inositol도 항공황효과가 있을 가능성이 제기되었지만 향후 치료효과를 입증해주는 추가연구가 필요할 것으로 생각된다.   [출처 : DiaTreat Vol.2  No.4]