[소화기내과] 크론병의 증상과 치료

김 원 호 연세의대 세브란스병원 내과 Won-Ho Kim, M.D. &  Ph.D. Dept. of Internal Medicine, Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine.

서 론   근래에 식생활을 포함한 사회의 여러 환경이 서구화됨에 따라 질병 또한 서구화되고 있으며 크론병을 포함하는 염증성장질환 (inflammatory bowel disease)도 증가하고 있다. 크론병은 모든 연령층에서 발생할 수 있지만 주로 젊은 사람에 잘 나타난다. 20대에 가장 많이 발생하며 나이가 많아질수록 새롭게 발생하는 예는 적어진다. 미국을 포함한 서구에서는 크론병이 인구 1,000명당 한명 정도로 비교적 흔한 질병인 반면 동양에서는 서구에 비하여 비교적 드물지만 최근 몇 년 사이에 우리나라에서도 크론병의 발생율이 급격하게 높아지고 있다. 크론병의 직접적인 원인은 아직까지 자세히 밝혀지지 않았으나 유전적인 소인을 가지고 있는 사람에게 여러 가지 환경적인 요인이 작용하여 발생하는 것으로 생각되고 있다.    진단적 측면에서 크론병에만 해당되는 질병특유 (pathognomonic)의 소견은 없으므로 임상증상과 경과, 내시경검사 또는 영상학적 검사와 함께 조직 소견 등을 종합하여 판단하며 유사한 다른 질환을 배제하는 일련의 과정을 거치게 된다. 크론병이 진단되면 병변의 분포와 범위를 확인하여야 하며 임상 증상과 검사 소견 등을 통한 중증도의 평가 및 크론병에 흔히 동반되는 각종 합병증을 찾아내는 과정도 치료전략의 수립에 필수적이다.     증 상   크론병의 증상은 크게 나누어 소화관의 염증에 기인한 증상, 전신적인 일반 증상, 장외 증상 및 합병증에 의한 증상으로 나누어 볼 수 있다. 크론병은 만성 질환이지만 항상 증상이 있는 것은 아니고 대부분의 환자에서는 일시적으로 증상이 나빠졌다가 (재연) 한 동안 증상 없이 지내는 경과 (관해)를 반복하게 된다. 대부분의 경우 증상은 서서히 시작되므로 진단에 이르기까지 상당한 시일을 요하는 반면 증상이 급성으로 나타나는 경우에는 감염성 장염과 감별이 쉽지 않다.   크론병은 입으로부터 항문에 이르기까지 소화관 전체에 염증이 나타날 수 있는데 염증이 있는 부위가 연속되지 않고 여러 곳에 떨어져 있을 수 있다. 흔한 증상은 복통과 수양성 설사이며 환자의 약 반수에서 체중감소가 동반된다. 체중감소는 복통, 식욕부진, 설사 또는 흡수장애 등의 여러 요인에 의해 나타나며 소아에서는 성장장애가 흔히 문제가 된다. 그밖에 치루, 치열 및 농양 등의 항문주위 병변이 크론병 환자의 약 1/3에서 동반되는데 소장보다는 대장을 침범한 크론병에서 흔하다. 약 10%의 환자에서는 전형적인 증상이 나타나기 전에 항문주위 증상이 먼저 발현되어 이를 단서로 하여 크론병이 진단되기도 한다. 때로는 장 이외에 관절, 눈, 피부, 간, 신장 등에 이상을 일으키기도 하는데 이를 장외증상 (extra-intestinal manifestation)이라 부른다.     진 단   크론병은 증상의 종류와 정도가 환자에 따라 매우 다양하다. 증상은 서서히 나타나기도 하고 때로는 급속히 진전되기도 하며, 응급수술이 필요할 정도로 심각한 예도 있는가 하면 어떤 경우에는 증상이 거의 나타나지 않기도 한다. 크론병이 의심되는 증상을 가진 환자의 확진을 위해서는 여러 검사의 병행이 필요하다. 처음 병원을 찾은 환자의 경우 자세한 병력을 듣고 진찰을 한 후 몇 가지의 혈액검사와 더불어 대장조영술 (barium enema) 또는 대장내시경검사를 시행한다. 크론병 환자에 대한 대장내시경검사에서 다른 질환에 비하여 수기상의 특별한 차이점은 없다. 그러나 크론병 환자의 약 1/3에서 skin tag, 항문 주위 피부의 비후 또는 색조변화, 항문 주위 열구, 누공 또는 농양 및 항문의 협착 등의 항문 주위 병변이 동반되므로 내시경을 삽입하기에 앞서 항문 주위를 자세히 관찰하고 직장수지 검사를 시행하는 것이 필수적이며, 회맹부에 병변이 가장 호발하므로 가능하다면 필히 말단회장까지 내시경을 삽입하는 것이 바람직하다.   진단의 순서는 우선 병변의 존재 여부를 진단하고 (존재진단), 병변이 존재하는 경우에는 소견을 세세히 관찰하여 특징을 기술하고 유사한 다른 질환을 배제하여야 하며 (질적진단), 병변의 정도를 평가하여야 한다 (양적진단). 정확한 진단을 위해서는 내시경으로 관찰되는 소견에 더불어 생검을 통한 병리조직학적인 평가가 반드시 수반되어야 한다.   크론병은 만성적인 질병의 경과를 보이며 호전과 재발이 반복될 뿐 아니라 환자에 따라 병변이 침범하는 부위와 범위 및 염증 정도의 차이가 매우 크기 때문에 내시경 또는 방사선적인 소견이 매우 다양하게 나타날 수 있다. 입으로부터 항문에 이르기까지 위장관 어디에서나 병변이 생길 수 있으나 일반적으로 우측 대장, 특히 회맹부 근처에 호발하며 병변이 국소적, 구역성, 비연속적, 비대칭적으로 분포하는 것이 가장 특징적인 소견이다. 크론병에서 내시경으로 관찰할 수 있는 가장 초기의 병변은 작은 점상 또는 환상 (ring-like) 발적이며 이러한 발적이 아프타성 미란 또는 궤양으로 진행한다고 알려져 있다.   아프타성 궤양 (aphthous ulcer)은 크론병 또는 다른 육아종성 질환의 초기에 나타나는 특징적인 병소로 림프구의 응집체인 림프여포 (lymphoid follicle)의 염증을 반영한다고 생각된다. 아프타성 궤양은 편평하거나 약간 함몰된 2~4 mm 크기의 작은 표재성 궤양으로서 궤양 저부가 회백색 또는 황색의 삼출액으로 덮여 있으며 궤양 경계에 적색의 테두리를 동반하는 경우가 많다. 병이 더욱 진행되면 아프타성 병변의 크기가 커지고 이들이 서로 융합하여 뚜렷한 궤양이 형성된다. 궤양은 내시경적인 견지에서 볼 때 크론병의 가장 중요한 소견으로서 크론병의 활성도에 따라 작고 경계가 뚜렷한 궤양으로부터 크고 불규칙한 모양을 보이며 결절상의 경계를 갖는 궤양에 이르기까지 매우 다양한 형태를 보일 수 있다. 크론병에서의 궤양은 경계가 명료하고 궤양 주위의 점막은 정상 또는 거의 정상으로 보이며 대장의 주행 방향과 평행한 긴 종주성 궤양이 특징적이다. 종주성 궤양은 S상결장과 하행결장에서 더욱 뚜렷하며 몇 개의 궤양이 평행하게 발생하면 마치 기찻길 모양 (railroad-tract appearance)과 비슷하게 보인다 (Fig. 1).   전형적인 크론병의 궤양은 경계가 명확하며 깊이가 깊고 궤양과 궤양 사이의 점막은 부종이나 발적을 보이기도 하지만 정상소견을 보이는 경우가 많다. 그러나 점막하 염증 및 부종이 보다 심해지면서 횡측으로 표재성의 열구가 추가되면 장점막은 연속적으로 일정한 모양의 결절상 표면을 보여 마치 조약돌을 깔아놓은 듯이 보이는 조약돌 점막상 (cobblestone appearance)이 나타나는데 이것도 크론병에서 진단적 가치가 높은 소견이며 소장과 대장 어디서든지 나타날 수 있다. 그 외에도 장벽의 열구 (fissure), 누공 (fistula), 협착 (stricture) 등이 동반될 수 있으며, 궤양성대장염에서보다는 드물지만 염증 및 궤양이 심하게 진행되어 궤양 사이의 정상점막부분이 마치 용종과 같이 보이는 가성용종 (pseudopolyp)이 관찰될 수 있고 점막교 (mucosal bridge)도 나타날 수 있다.   한편 소장의 조영술은 소장 크론병의 진단에 있어서 가장 중요한데, 궤양, 조약돌 점막상, 협착, 누공 등의 소견을 보인다. 전통적인 바륨 소장조영술과 이중조영 소장조영술 (enteroclysis) 중 어느 편이 더 좋은가에 대한 논란이 있는데 어느 편이라도 중증의 크론병에서는 피하는 것이 바람직하다. 소장의 작은 병변이나 짧은 협착의 진단에 있어 이중조영 소장조영술은 바륨만 주입하는 방법보다 더 민감하지만 많은 환자들이 매우 불편해 하는 십이지장내 삽관을 피할 수 없다는 단점이 있다. 그리고 초음파검사 또는 컴퓨터 단층촬영이 크론병에서 장의 벽이 두꺼워진 정도를 알아보거나 흔히 동반되는 합병증인 농양 또는 누공 (fistula)을 진단하는데 도움이 된다. 장외 증상이 있는 경우에는 다른 검사가 필요하다. 관절통이 있는 환자에서 관절 엑스레이 촬영과 피부 질환이 동반된 환자에서 피부 조직검사를 하는 것이 그 예이다. 물론 크론병과 비슷한 다른 질병을 구별하기 위하여 추가적인 검사가 필요한 경우도 있다.   그러나 앞에서 살펴 본 하나하나의 소견은 모두 비특이적이어서 이들 소견만으로 크론병을 진단할 수 없고 이들을 조합함으로써 유사한 질환을 배제할 수 있게 된다. 이에 따라 1976년 Lennard-Jones 등은 내시경소견, 임상양상, 병리소견 등에서 궤양성대장염과 구분되는 크론병의 특징 일곱 가지를 제시하고 이중 세 가지 이상의 소견이 있는 경우, 혹은 상피세포성 육아종을 보이면서 두 가지 이상의 소견이 있는 경우에 크론병으로 진단하는 것이 타당하다는 크론병 진단기준을 제시하였다 (Table 1).   그러나 서구와는 염증성장질환의 빈도와 종류가 다르고 크론병과 감별하기 어려운 결핵성 장염 및 베체트장염이 비교적 흔한 동양에서 서구의 진단기준을 그대로 적용하기에는 문제가 많다. 따라서 1996년 일본의 후생성 특정질환 난치성 염증성 장관장해 조사연구반에서는 다음과 같은 진단 기준을 발표하였다 (Table 2).    이들은 우선 종주성 궤양, 조약돌 점막상, 비건락성 상피세포 육아종의 세가지 주 소견과, 종주성의 부정형 아프타성 궤양, 상부와 하부 위장관을 침범하는 만성 부정형 궤양의 두 가지 부 소견을 제시하고, 주 소견 중 하나가 있거나 육아종이 있으면서 부 소견 중 하나가 있는 경우 크론병으로 확진할 수 있다고 하였다.  또한 주 소견 중 비건락성 상피세포 육아종만 관찰되거나 또는 주 소견 중 종주성 궤양이 있거나 조약돌 점막상이 관찰되지만 허혈성 장염이나 궤양성대장염을 완전히 배제하지 못하는 경우에는 크론병을 의진할 수 있다고 하였다. 이 진단기준은 내시경검사 소견 및 조직검사 소견만으로 구성되어 단순하고 이해하기 쉽다.   크론병에서 대장내시경검사가 진단과 추적검사의 적응이 된다는 것은 이미 널리 인정되고 있으나 치료반응의 평가기준으로서 대장내시경검사의 유용성은 상당한 논란이 있는 주제이다. 그러므로 어떤 임상상황에서 시행할 수 있는 가장 적절한 검사란 가장 정확하면서 동시에 가능한한 비침습적 (minimal invasive) 검사라는 사실을 꼭 명심하여야 하며 장기간의 치료를 필요로 하는 크론병 환자들에게 적절성이 검증되지 않은 상황에서 대장내시경검사를 포함한 추적 검사를 반복하지 않는 것이 바람직하다.     치 료   크론병은 환자에 따라 질병이 생기는 부위나 범위, 증상, 경과 등이 다양할 뿐 아니라 치료에 대한 반응도 모두 다르다. 심지어는 같은 환자에서도 때에 따라 어떤 치료가 효과를 보이기도 하고 그렇지 않기도 한다. 따라서 효과가 검증된 치료 중 치료에 따르는 득실을 고려하여 각 환자의 그때 상황에 가장 적합한 방법을 선택하게 된다. 치료에 앞서 병변의 위치와 범위를 정확하게 판정한 다음 질병의 활성도 (activity) 또는 중증도 (severity)를 평가하는 것이 필요하다. 크론병의 활성도 또는 중증도는 임상증상, 검사실소견 및 방사선 또는 내시경 소견을 종합하여 판정하게 되며 여러 가지의 지표가 개발되어 있으나 다음과 같은 두 가지 방법이 흔히 사용되고 있으며 (Table 3, 4), 이들 지표는 치료 방법의 선택이나 치료에 대한 반응을 평가하기 위하여 이용된다.   크론병 환자에 대한 치료의 목표는 염증 반응을 통제함으로써 증상을 완화시키고 (관해유도), 관해상태에서 재연을 예방하면서 (관해유지) 영양 결핍을 보충하는 것이다. 물론 만성 염증에 따르는 합병증의 예방도 치료의 중요한 목표가 되며 궁극적으로는 환자의 삶의 질을 향상시키는 것이 중요하다. 크론병에 대한 치료는 관해유도요법과 관해유지요법으로 나눌 수 있다. 유도요법은 관해 (증상이 완전히 가라 앉은 상태)를 유도하기 위한 치료로서 여러 가지의 약을 동시에 사용하거나 한가지 약이라 할지라도 여러 가지 방법으로 투여하는 복합요법을 일반적으로 이용한다.   그러나 복합요법에서는 약제의 부작용 또한 가중되므로 주의하여야 하며 복합요법의 유용성에 대한 연구가 거의 없는 실정임을 감안하여야 한다. 유도요법을 시작한 후 증상이 호전되면 사용하는 약의 종류 및 용량을 점차 줄여 최소한의 투약 즉, 유지요법을 꾸준히 계속한다. 하지만 증상이 호전되지 않거나 악화되면 다른 약으로 바꾸거나 여러 가지의 약을 복합하여 사용한다 (Fig. 2).   크론병의 치료제는 5-aminosalicylate 제제 (mesalamine) 등의 항염증제, 부신피질 호르몬제, azathioprine 또는 6-mercatopurine 및 methotraxate 등의 면역억제제, 항생제 및 기타로 분류할 수 있다. 적절한 5-ASA제제를 투여하는 것이 중등도 이하의 활동성을 보이는 환자에 대한 초기치료의 기본으로 항생제 및 corticosteroid 등을 쓰기에 앞서 환자가 견딜 수 있는 최대허용용량 (일일 4.8 g의 경구 mesalamine)의 5-ASA제제를 투여한다. 최대용량의 5-ASA에 반응이 만족스럽지 못한 경우 또는 전신 증상이 동반된 중독한 환자에 대하여는 하루 체중 1 kg당 0.5~1 mg의 프레드니솔론을 사용하는데 관해를 유도하기 위한 목적으로 사용하는 것이 원칙이다.   스테로이드를 사용할 경우에는 스테로이드의 용량은 관해가 유도되면 즉각 감소시켜야 하며 하루 1 mg 정도씩 줄이는 것이 일반적으로 권장되고 있다. Azathioprine 및 6-mercaptopurine 등의 면역억제제는 스테로이드 의존성 또는 저항성이 있는 환자에게 사용하며 metronidazole 및 ciprofloxacin 등의 항생제도 선택가능한 치료제이다.   크론병에서 염증의 원인 및 시작이나 정확한 면역조절 이상은 아직 밝혀지지 않았으나 끊임 없는 연구에 의하여 유전적 감수성과 염증의 지속, 조직손상 및 증상의 기전에 대해서는 어느 정도 알려지게 되었다. 질환의 만성화는 세균으로부터 주로 유래되는 장관내의 독성 물질에 대한 지속적인 노출과 유전적으로 결정되는 숙주의 감수성에 따른다. 유전적 감수성의 자세한 기전은 아직 밝혀지지 않았으나 임상적 및 실험적 연구에 의하면 염증반응 감쇄의 장애는 일관성 있게 관찰된다.   따라서 정상인의 장에서는 장관내의 공격인자와 숙주의 방어기전에 의해 매개되는 잘 통제된 염증상태가 지속되고 있는데 (constant state of ‘controlled inflammation’) 반하여 크론병에서는 환경적인 요인에 의해 초래된 불균형이 지속되게 된다. 염증반응의 증폭은 주효세포와 염증매개물질을 활성화시켜 조직손상과 생리적 변화를 초래하고 염증성장질환의 증상을 일으키게 된다.   이와 같이 최근의 연구에 의하여 얻어진 병태생리에 대한 지식을 기반으로 ① 단세포항체 또는 TNF 수용체 융합 단백질 (fusion protein)을 이용하는TNF (tumor necrosis factor) 억제제, ② 세포접합물질에 대한 항체 또는 antisense oligonucleotide를 이용하는 림프구 이동 억제제 (inhibitors of lymphocyte trafficking) 및 ③ T-세포의 극성화 또는 활성화를 억제하는 방법 등의 새로운 치료법이 속속 도입되고 있다.   상당수의 크론병 환자는 여러 가지의 이유로 인하여 각종 수술을 받게 된다. 심각한 합병증이 갑자기 발생하는 경우에는 응급수술이 필요하지만 내과적 치료에도 불구하고 심한 증상이 조절되지 않는 경우에는 계획된 수술을 하게 된다. 그러나 수술은 크론병 치료의 일차적인 선택은 아니다. 크론병에서 상당수의 환자는 수술 후 병이 재발하게 된다. 수술 후 5년 내의 임상적 재연 가능성 및 10년 내에 추가적 수술 가능성은 각각 약 50%이다. 따라서 수술을 고려할 때에는 수술이 병의 경과에 어떤 영향을 미칠 것인지, 어떤 목적으로 왜 수술하는지, 수술 방법은 어떤 것이 있는지, 각각의 방법에 따른 장점과 단점은 무엇인지, 수술의 위험성과 합병증은 어떤지, 수술 이외의 다른 치료 방법은 없는지 등을 고려하여야 한다. 수술 이후에 악화를 예방하기 위한 치료가 도움이 되기도 하는데 5-ASA의 장기 사용과 금연으로 위험도를 각각 10%와 30% 낮출 수 있다. 최근에는 경구용 metronidazole이 단기간의 재연울을 낮춘다는 보고가 있으며 면역억제제가 유용하다는 보고도 있다.     예 후   크론병의 경우 궤양성대장염에 비해 재연과 관해의 반복보다는 만성 활동성 상태로 있는 경우가 많다. 수술은 진단 후 처음 10년 안에 전체 환자의 50%에서 필요하게 되며, 수술 받은 경우 약 50%에서 그 다음 10년 안에 추가적인 수술이 필요하며 대장만 침범한 경우보다는 회장 또는 회장-대장 질환이 있는 환자에서 그 빈도가 더 높다. 크론병으로 인한 사망은 흔하지 않으며 대부분은 중증 크론병에 병발하는 패혈증 또는 폐색전증 등이 사인이며 환자의 누적사망율은 정상인에 비하여 그리 높지 않다.     요 약   크론병의 병태생리와 새로운 치료에 대한 많은 연구가 진행되고 있으며 더욱이 최근 크론병의 감수성을 결정하는 유전자가 속속 확인됨에 따라 이들과 장내미생물총으로 대표되는 환경적인자 사이의 상호작용에 대한 이해가 더욱 관심의 대상이 되고 있다. 적어도 크론병의 치료에서 유전적 지식의 응용은 미래가 아니고 현실이며 이미 임상시험 단계에 있다. 물론 앞으로 유전적 감수성에 대한 지식이 축적되면 특이 치료에 대한 반응을 예견하는 지표로 이용될 수도 있을 것이다.   [출처 : DiaTreat Vol.4 No.3]