[소화기내과] 위십이지장 궤양의 재발과 치료

이 용 찬 연세의대 세브란스병원 내과 Yong-Chan Lee, M.D.& Ph.D. Division of Gastroenterology, Dept. of  Internal Medicine, Severance Hospital Yonsei University College of Medicine

서 론   우리나라의 소화성궤양은 몇가지 면에서 서구의 소화성궤양과 차이가 있다. 우리나라에서 십이지장궤양과 위궤양의 추이에 관한 역학적인 연구가 많이 부족한 실정이지만 가까운 일본의 자료를 참고하면 서구와 소화성궤양의 여러 임상적인 측면에서 많은 차이가 있음을 알 수 있다. 서구의 경우 십이지장궤양의 빈도가 위궤양에 비해 약 2배 정도 높은 반면에 일본에서는 약 2배 정도로 위궤양의 빈도가 높다고 알려져 있다. 우리나라도 이와 유사하게 근자에 들어서 십이지장궤양에 비해 위궤양의 빈도가 증가하고 있다고 생각되고 있으며 이는 고령인구의 증가, 심혈관 질환, 만성 관절 질환에 동반되는 항응고제, NSAID제제의 장기 복용과 관련이 있을 것으로 생각하고 있다. 또한 서구인과 달리 일본이나 한국인의 경우 위산의 분비량이 일반적으로 적다고 믿어지고 있으며 유전학적요인, 식이습관이나 환경요인이 위산분비의 차이를 설명할 수 있을 것으로 생각하고 있다. 소화성궤양의 중요한 원인균인 Helicobacter pylori(이하 H. pylori) 감염의 경우에도 서구인에서는 전정부 감염(antral predominant gastritis)이 주가 되며 위산분비가 증가한다고 보고되지만 일본이나 한국인의 경우 전위에 걸친 감염 (pangastritis)으로 나타나며 산분비능이 떨어진 경우가 많다. 소화성궤양에서 H. pylori 감염의 중요성에 대해서는 더 이상 논란의 여지가 없을 정도로 잘 알려져 있으며 1차 의료기관에서도 활발하게 제균치료가 시행되고 있다. 그러나 성공적인 항H. pylori 제균 치료에도 불구하고 다시 재발하는 위십이지장궤양을 많이 접하게 되는 바, 재발현황과 효과적인 치료 방침에 대한 정리가 필요하다.     위십이지장 궤양의 재발현황   소화성궤양의 치료와 재발률에 대한 기존의 논문 자료를 종합한 메타 분석에 따르면 성공적인 항H. pylori 제균치료가 이루어 졌을 때 1년 재발률은 위궤양은 2.9%, 십이지장궤양 2.0%로 재발률에 있어서 양군간에 유의한 차이가 없었다. 치료에 실패하였거나 PPI제제만으로 치료한 경우에는 이러한 재발률은 증가하여 위궤양은 39.1%, 십이지장궤양은 42.5%였다. 이러한 사실을 기반으로 소화성궤양에서 항H. pylori 치료는 궤양의 재발을 억제하고 치료기간을 단축시킬 수 있다하여 적극적으로 권장되었으며 대한Helicobacter연구학회에서도 합의도출안을 만들어 소화성궤양환자의 경우 활동성 유무에 관계없이 적극적인 제균치료를 권장하기에 이르렀다. 그러나 위장관의 병태생리학적 측면이나 H. pylori 감염양상에 있어서 서구인과는 상당히 다른 양상을 보이는 한국인에서 제균치료후에 발생하는 궤양의 재발에 대한 관심이 필요하다. 일본의 보고를 보면 성공적으로 치료가 이루어진 경우 위궤양은 10.9%, 십이지장궤양 6.3%로 제균치료에 실패한 경우의 66.2%와 86.4%에 비해 유의하게 낮았다. 기존의 보고에 비해 상당히 높은 빈도로 재발함을 알 수 있다. 실제로 성공적인 제균치료가 이루어졌을 때 위전정부의 염증의 활성도나 만성염증세포의 침윤은 현저히 좋아지는 것으로 보고되고 있으나 체부의 염증지수의 호전에 대해서는 아직도 이견이 상당히 많은 실정이다. 뿐만 아니라 점막의 장상피화생이나 위축을 포함한 조직학적 소견은 별다른 변화가 없다는 보고로 미루어 성공적인 제균치료후에도 재발군에 대한 관심이 필요하다 하겠다.       위십이지장 궤양의 재발 인자   위십이지장궤양의 원인은 다양하다. 가장 흔한 원인으로는 H. pylori의 감염을 들 수 있으며 다음이 NSAID와 같은 약물 복용이 원인이 된다. 화상이나 뇌 손상, 그리고 중환자실에 입원 등의 stress도 원인이 될 수 있으며 그 외 드물게 베체트병, 크론병, Zollinger Ellison 증후군, 십이지장 폐쇄, 바이러스와 다른 세균의 감염 등이 원인이 될 수 있다. 따라서 소화성궤양의 재발을 접하였을 때에도 이러한 원인을 감별하도록 하여야 한다. H. pylori 감염이 소화성궤양의 중요한 원인이라는 것이 밝혀지기 전에는 소화성궤양의 중요한 속성 중의 하나가 지속적인 재발이라고 강조되었다. 재발을 유도할 수 있는 인자들을 제거하고 항궤양 용제를 저용량으로 장기간 사용하는 유지요법이 재발방지를 위한 중요한 치료법으로 인정되어 왔다. 그러나 유지요법이 중단되면 소화성궤양의 재발률이 다시 치료전과 동일하게 증가하는 것으로 미루어 이러한 치료법이 소화성궤양의 자연경과를 바꾸지는 못하는 것으로 판단된다. 십이지장궤양의 경우 궤양이 치료된 후 1년후 추적 조사시 위약을 복용하였던 경우 60~90%가 재발하였으나 H2길항제로 유지요법을 시행한 경우 재발율이 현저히 감소되며 이러한 결과는 소화성궤양에서 치유후 장기적인 유지요법의 이론적 근거가 되었다. 그러나 H. pylori 제균시 6개월에서 12개월간의 추적 관찰시 궤양의 재발률이 5~10%이내로 감소한다는 사실이 밝혀지면서 궤양의 치료법에서 재발을 방지하기 위한 유지요법보다는 H. pylori 감염의 제균요법에 비중을 많이 두게 되었으며 단일인자로 가장 중요하게 취급된다. NSAID약제가 소화성 궤양을 일으키는 것은 위점막을 보호하는 점액(mucin), 중탄산 분비 및 점막의 혈액공급을 조절하는 프로스타글란딘(prostaglandin;PG)의 생성을 억제하여 점막 손상을 일으킨다. 그리고 약물자체가 산성을 띄거나 직접적으로 점막 손상을 일으키는 작용을 같이 가지고 있는 경우도 있다. 지속적으로 NSAID를 복용하는 환자의 10~30%에서 위궤양이, 2~20%에서 십이지장궤양이 발생한다. 특히 60세이상의 고령, 여자환자, 다량의 NSAID 복용환자, 지속적인 약물복용, 스테로이드와 같이 복용할 때, 기존의 질환이 심한 환자에서 궤양이 잘 생기는 위험인자로 인정되고 있으며 그외 H. pylori 감염, 흡연자, caffeine 복용, 음주와의 상관관계는 아직 명확히 규명되지 못했다. 소화성궤양의 재발 위험군으로는 우선 재발의 병력이 있고 궤양치료기간이 길었던 환자, 과도한 흡연과 음주력이 있는 환자, 궤양의 합병증(출혈, 천공 및 협착 등)의 과거력이 있었던 환자, 지속적인 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 환자, 항응고제 복용력과 중증의 타질병을 가진 환자를 들 수 있다. 음식과 위십이지장 궤양간의 상관관계에 대해 특히 환자의 문의가 많음을 경험하지만 특정 음식이 궤양의 재발을 촉진시킨다는 보고는 과학적 근거가 희박하다. 경험적으로 후추, 고추가루 등의 자극성 물질이 위점막 손상을 초래할 수 있으므로 사용을 줄이는 것이 좋으며 커피, 콜라 등의 음료도 위산분비를 촉진시킬 수 있으므로 피하는 것이 좋다. 궤양의 치료에 있어서 무엇보다도 강조되어도 지나침이 없는 사항은 충분한 용량으로 충분한 기간 동안 치료하는 것이라 할 수 있다. 환자를 대함에 있어서 불충분한 치료가 궤양의 재발을 유도할 수 있다는 사실을 언제나 염두에 두어야 한다.     재발 궤양의 치료원칙   활동기 또는 치유기 궤양으로 H. pylori 감염이 양성으로 판정된 재발성 궤양의 경우에 우선 고려해야 할 사항은 H. pylori 감염의 재발이 재감염(Reinfection)인지 아니면 재활성화(Recrudescence)에 해당하는지를 구분해서 생각해야 한다. 일반적으로 연간 재감염률은 선진국이 개발국에 비해 낮은 것으로 생각되며 연간 약 1~4% 내외로 보고되고 있다. 우리나라에서 재감염에 대한 연구는 많지 않은 편인데 재감염률이 1년에 10~20%정도로 보고되어 외국의 보고에 비해 높게 나타나고 있으나 연구의 박멸기준이 모호하고 짧은 기간의 추적검사이기때문에 진정한 재감염보다는 재활성화의 가능성이 높다고 생각된다. 실제로 치료후 여러 차례 추적검사를 실시한 보고를 보면 90%이상의 재감염이 1개월 이내에 발생하는 것으로 미루어 재활성화가 더 문제인 것으로 보인다. 이런 환자에서 치료시 주의해야 할 사항은 순응도이다. 보고에 따라서는 60% 이상의 순응도를 보이는 경우 약 90% 이상의 박멸률을, 순응도가 60% 이하인 경우 약 70% 내외의 낮은 박멸률을 보여서 순응도의 중요성을 강조하고 있다. 다음으로 약제선택에 있어서 내성문제가 중요한 관심의 대상이 된다. 1차 치료제로 PPI+amoxicillin을 사용한 경우 amoxiciliine에 대한 내성획득의 가능성은 거의 없으므로 동일 약제로 다시 사용하는 것도 한 방법일 수 있지만 재치료시의 약제 선택은 처음 치료시 사용하였던 약물은 가급적 피하고 다른 약제를 사용하는 것을 추천한다. 임상적으로는 일반적으로 2차치료 약제로는 1~2주간의 PPI 4제요법을 권장하고 있다. 기존의 bismuth triple제제에 PPI를 추가한 4제요법은 박멸률이 높고 metronidazole 또는 clarithromycin 약제 내성을 극복할 수 있으며 일반적인 병합요법에 실패한 경우에도 약 95%이상의 박멸률을 보인다 하여 최근 각광받고 있다. 그외에 pantoprazole, 리파부틴(rifabutin), amoxicillin의 3제 병합요법, moxifloxacin 400 mg qd + tinidazole 500 mg bid + esomeprazole 20 mg bid 1주 요법, moxifloxacin 400 mg qd + amoxicillin 1.0 g bid + esomeprazole 20 mg bid 1주요법, pantoprazole 40 mg bid + amoxicillin 1.0 g bid + levofloxacin 250 mg bid의 1주요법과 rabeprazole 20 mg bid + levofloxacin 500 mg qd + tinidazole 500 mg bid등의 여러 항생제를 이용한 치료법이 연구개발되고 있다. 환자의 증상이 소실되었을 때는 추가적인 산분비 억제치료가 필요치 않으나 증상을 계속 호소하거나 고령의 환자와 앞서 기술한 재발위험군의 경우에는 추가적인 4~6주간의 산분비 억제 약물치료가 도움이 될 수 있다. 활동성 또는 치유기 궤양으로 진단되고 H. pylori 감염이 음성인 경우에는 1차 약제로 H2길항제, PPI 또는 방어인자 증가제를 사용하여 4~6주의 기간동안 투약한다. 소화성궤양중 십이지장 궤양의 경우 궤양의 치유를 확인하기 위해 내시경검사를 다시 시행할 필요는 없으며 증상이 소실되면 치유되었다고 판정한다. 그러나 위궤양의 경우 졸링거 엘리슨 질환, 악성 위궤양을 감별하기 위하여 일반적으로 추적 내시경검사를 다시 시행하는 것이 추천된다. 충분한 기간의 약물치료에도 불구하고 (8~12주) 궤양이 잘 낫지 않는 난치성 궤양의 경우에서는 H. pylori 제균 치료의 실패, NSAID를 위시한 다른 약제의 지속적 복용여부, 지시된 약물복용을 지키지 못한 순응도의 실패, 지속적 흡연과 음주, 졸링거 엘리슨 질환과 같은 위산분비 항진 상태, 궤양부위의 혈액순환 장애, 궤양 조직 변연부의 심한 섬유화 등을 의심해야 한다. 경우에 따라서는 충분한 기간이 H2 길항제 투여로 치유가 실패한 궤양에서 PPI투여로 효과를 보이는 경우가 있어서 정량의 PPI치료를 이러한 난치성 궤양에서 시도해 볼 수 있다.     소화성궤양의 재발 방지를 위한 장기 유지요법에 사용되는 약제   1. H2 수용체 길항제 모든 알려진 히스타민 수용체 차단제가 유지요법으로 사용 가능하다. 통상 1일 치료용량의 절반을 취침전 투여하는 것이 일반적이다. 현재까지의 보고로는 재발률은 20% 정도인 것으로 알려져 있으며 용량을 높이면 재발률은 더 줄일 수 있다는 보고도 있으나 논란이 많다.   2. PPI 벽세포에서 위산을 분비하는 마지막 단계로 H+-K+ ATPase에 의하여 K+이온과 H+이온을 교환하여 H+이 분비된다. H+-K+ ATPase는 벽세포의 apical membrane과 tubulovesicular apparatus에 있고 위강내로 산성 pH에 노출되어 있다. PPI는 이 마지막 단계인 ATPase에 불가역적으로 결합하여 산분비를 억제하며 현재 omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, esomeprazole 등이 시장에 판매되고 있으나 위산 분비 억제하는 효과는 비슷하다고 보아도 된다. PPI의 사용은 공복시간이 긴후에 투여할수록 더 효과적이다. 하루중 공복시간이 가장 긴 때인 아침에 위벽세포의 분비 세관(secretory canaliculus)에 가장 많은 양의 비활성화 H+/K+ ATPase가 존재하기 때문에 주로 아침 공복시간에 복용하도록 권한다. 가장 효과적인 산분비 억제제인 PPI제제는 따라서 식사전 또는 식사와 같이 투여하며 H2길항제와 같이 투여해서는 안된다. 대부분의 경우 1일 1회로 산분비 억제작용은 충분하며 2회를 투여하는 경우에는 두번째는 저녁 식사전 또는 취침전에 복용하도록 한다. PPI의 부작용으로 두통 설사 등을 호소하나 심각한 부작용은 드물다. 처음 이 약이 소개되었을 때는 장기간 투여시 carcinoid의 발생에 대해 우려의 목소리가 높았으나 현재 약 20년이 지나도록 인간에서 carcinoid  종양이 발생했다는 보고는 없으며 따라서 장기간 투여에 대한 신뢰도 증가하고 있다.   3. 방어인자 증강제 위점막의 방어인자 증강제는 여러 종류가 있다. 수크랄페이트나 비스무스(데놀) 제제는 점막의 결손 부위를 피복하여 치유를 촉진한다. 비스무스의 경우에는 피복효과 외에 H. pylori 에 대한 제균효과로 주목받고 있다. Teprenone나 프로스타글란딘 등의 제제는 인지질 고분자 당단백의 합성을 촉진하고 점액 분비를 통해서 궤양의 치유를 촉진한다고 알려져 있다. Cetrexate 등은 위점막의 미소순환을 개선시킴으로써 방어인자를 강화하고 라디칼기의 발생을 예방한다는 의미에서 주요한 궤양 치료제이다. 한편 프로스타글란딘은 점액이나 혈류순환을 촉진하고 위점막의 항상성 유지에 중요한 작용을 한다. 임상에서는 micoprostol이나 emprostil등이 있으며 산분비 억제 효과가 있는 반면 설사 또는 복통 등의 부작용으로 임상에서는 많이 사용하지 않는다.     비스테로이드성 항염증제   (non steroidal anti-inflammatory drug) 궤양   NSAID의 사용량은 점차 증가하고 있으며 이에 따라서 궤양을 위시한 합병증도 증가하고 있다. 미국의 경우 매년 10만명 이상이 NSAID에 의한 소화기 합병증으로 입원하며 1,000명 정도가 이로 인한 궤양 합병증으로 사망하고 있다. 특히 궤양의 과거력이 있는 사람에서 NSAID에 의한 궤양의 재발 위험성이 높다고 보고되고 있다. NSAID 사용자에서 궤양의 위험성을 줄이기 위해서는 misoprostol과 PPI가 현재 추천되고 있다. PPI의 경우에는 합병증이 별로 없는 안전한 약제이기에 궤양이나 궤양 관련 합병증의 예방제로 많이 추천되고 있다. 그러나 환자가 고령이고 여러 가지 약제를 병용하고 있는 관계로 순응도가 걱정되는 환자에서는 선택적인 cyclooxygenase-2 (Cox-2)억제제가 사용될 수 있다. 이러한 제제의 사용이 위장관 합병증을 줄일 수 있으며 따라서 궤양의 위험이 높은 환자에서 사용을 권장하고 있다. 실제로 전향적인 연구에서 궤양 출혈의 과거력이 있었던 NSAID 상용환자에서 이러한 제제의 사용이 PPI의 사용과 유사하게 궤양출혈을 방지한다는 보고가 나왔다. 미국의 류마티스관절학회는 궤양의 위험이 있는 사람에게 선택적인 Cox-2 억제제를 사용하는 것을 권장하고 있다.     NSAID 상용환자에서 H. pylori 제균치료의 의의   H. pylori 의 제균치료가 NSAID에 의한 위십이지장 점막의 손상을 예방하는데 도움을 줄 수 있다면 모든 NSAID사용자에서 H. pylori 진단검사는 반드시 시행되어야 할 것이다. 그러나 NSAID사용자에서 H. pylori 감염이 소화성궤양을 더 유발할 수 있느냐에 대해서는 아직 논란이 많은 실정이다. 장기적인 NSAID사용자에서 H. pylori 감염을 항생제로 제균치료한 후 H. pylori 균이 제균된 환자군과 제균되지 않았던 환자군을 대상으로 6개월을 추적 관찰보고한 결과에 따르면 H. pylori 양성환자군에서는 46%로 음성환자군의 27%에 비해 높은 궤양의 재발률을 보고하였다. 이러한 결과는 H. pylori 와 NSAID의 두 인자의 복합이 위점막에 더욱 많은 손상을 미칠수 있음을 의미하며 간접적으로 H. pylori 의 제균 치료가 도움이 될수 있음을 시사하였다. 또 다른 논문에서 H. pylori 양성 환자를 제균치료하고 naproxen을 8주 투여한 환자 45명중 3명(7%)이 궤양이 발생한 반면에 제균치료를 하지않고 naproxen을 투여받은 환자 47명중 12명(26%)이 궤양이 발생하여 제균치료군에서 의미있게 궤양발생이 줄어든다고 보고 되었다. 그러나 이러한 연구보고는 제균치료에 따른 부작용 등을 고려하지 않았으며 앞서 언급하였다시피 연구방법론상 몇가지 문제점을 안고 있다. 제균치료후에도 지속적인 NSAID의 사용은 적어도 궤양의 치유율에 부정적인 영향을 미칠수 있으므로 H. pylori 감염이 확인되고 계속적으로 NSAID를 사용해야 하는 환자에서는 제균치료후에 궤양이 치유될 때까지는 산분비 억제제를 투여하는 것이 타당하리라 여겨진다. 미국 NIH에서도 NSAID궤양의 경우에 H. pylori 감염이 확인되면 제균을 권장하고 있다. 그러나 대부분의 연구결과는 H. pylori 감염 자체가 NSAID 관련 궤양의 발생 빈도를 높이지 않은 것으로 되어 있다. NSAID 상용시 궤양 발생빈도는 5~25%로 높으나 출혈이나 천공등의 합병증이 동반되는 궤양의 발생빈도는 1년에 환자당 0.5~2%로 매우 낮다. 그러나 70세이상의 고령, 궤양의 과거력이 있거나 부신피질호르몬이나 항응고제를 사용하는 경우에 궤양 합병증의 발생빈도가 높으므로 주의하여야 한다.     결 론   위십이지장궤양의 치료에 있어서 H. pylori 감염의 중요성에 대한 발견은 한번 궤양은 영원한 궤양이라는 기존의 개념을 뛰어넘는 획기적인 사건이었다. 제균치료에 따라서 재발성 궤양의 빈도가 현저히 감소하였고 아울러 소화성궤양의 합병증 역시 감소하였다. 그러나 현대사회에 인간의 평균 수명이 증가하고 여러 심폐질환, 관절 질환, 대사성 질환을 포함한 만성 질환이 증가하고 이에 따른 NSAID를 위시한 여러 약제 사용이 증가함에 따라  H. pylori 와 연관이 없는 위십이지장궤양을 많이 접하게 되며 따라서 궤양의 재발 역시 증가하는 추세라 판단된다. 궤양에 대한 치료에도 불구하고 재발하는 위십이지장궤양의 경우 불충분한 산분비 억제제의 투여, H. pylori 제균치료 실패나 재감염, NSAID를 위시한 위장관 점막 손상 가능성이 높은 제재의 상용, 베체트병, 크론병, Zollinger Ellison 증후군, 십이지장 폐쇄, 바이러스와 다른 세균의 감염 등을 고려하여 적절한 치료지침을 세워야 하며 필요시 지속적인 유지요법을 시행하여서 재발 방지에 주력해야 한다.   [출처 : DiaTreat Vol.3 No.4]