[소화기내과] 용종증 증후군의 진단과 내과적 치료

김 영 호 성균관의대 삼성 서울병원 소화기내과 Young-Ho Kim, M.D.& Ph.D. Division of Gastroenterology, Dept. of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine.

서 론   용종증 증후군은 위장관에 수많은 용종이 발생하는 증후군으로 위장관 이외의 다른 질환들을 동반하며 유전성이 있는 경우가 많고 대장암 등 여러 가지 악성 종양과 밀접한 관련이 있다(Table 1). 여기서는 이들 용종증 증후군들 중에 대장암과 관련이 깊어 임상적으로 중요한 가족성 선종성 용종증(familial adenomatous polyposis ; FAP), 연소성 용종증 증후군(juvenile polyposis syndrome ; JPS), 포이츠-예거스 증후군(Peutz-Jeghers syndrome; PJS)  등을 중심으로 이들 질환들의 진단과 치료에 대해 알아보고자 한다.       가족성 선종성 용종증 (Familial Adenomatous Polyposis ; FAP)   FAP는 대장에 수많은 선종이 생기며 이로부터 대장암이 발생하는(Fig. 1) 상염색체 우성유전 질환으로 이와 관련된 유전자는 5번 염색체 장완에 위치하는 APC (adenomatous polyposis coli) 유전자이다. 그러나 FAP 환자의 약 20%에서는 가족력을 발견할 수 없다.     FAP 환자에서 대장 선종은 10대부터 발생하기 시작하는데 15세 까지 약 50%의 환자에게 나타나며 35세까지는 약 95%의 환자에게 대장 선종이 발생하고 대장암이 발견되는 평균 연령은 35세에서 43세로 보고되고 있다. FAP 환자에서는 대장 선종 및 대장암 뿐 아니라 위나 소장에서도 선종이나 암이 발생할 확률이 일반인에 비해 높다. 특히 십이지장 제 2부의 바터씨 팽대부(ampulla of Vater) 주위에 많이 발생하며 대장 전절제술 후 FAP 환자의 주요 사망 원인 중의 하나이다. 또한 일본의 보고에 의하면 FAP 환자의 40~50%에서 위 선종이 동반된다고 하여 서구에 비하여 동양권에서 위 선종의 동반률이 높은 것으로 보인다. 이외에도 FAP 환자중에는 어린이에게 발생하는 간모세포종(hepatoblastoma), 속질모세포종(medulloblastoma), 갑상선 유두암종(papillary carcinoma of the thyroid), 췌장암 등도 발생할 수 있다. 특별히 연부 조직 종양, 하악골 및 두개골의 골종 등이 동반된 경우를 가드너 증후군(Gardner syndrome)이라 하며 중추신경계 종양, 특히 속질모세포종과 동반된 경우를 터코트 증후군(Turcot syndrome)이라고 부른다. FAP 진단의 임상적인 기준은 내시경 상에 100개 이상의 대장 선종이 발견되거나 FAP 환자의 직계 가족(first degree relatives) 중에 다수의 대장 선종이 발견되는 경우로 정의한다(Table 1).     유전성 용종증 환자들을 진료하는데 있어 중요한 것은 환자 뿐 아니라 그 가족들에게도 관심을 기울여 적절한 선별 검사를 통해 악성 종양을 예방하거나 조기 발견하는 것이다. 최근 분자생물학의 눈부신 발전으로 유전학적 검사가 임상적으로 많이 이용되고 있다. FAP의 원인 유전자인 APC 유전자는 약 6Kb의 커다란 유전자로서 그 돌연변이를 정확히 찾기 위한 여러 방법들이 고안되고 있으나 아직 만족스럽지는 못한 상태이다. 선별검사는 FAP 환자들과 대장 선종의 유무와 관계 없이 FAP 환자의 직계 가족들, 즉 형제와 자식, 그리고 APC 유전자 변이가 알려진 환자의 친척 중 다수의 선종이 발견된 경우 40세 이하 사람들에게는 유전자 검사의 적응이 된다. 이들 중 소아의 경우 정신적인 충격을 고려하여 유전자 검사는 10세 이후로 연기할 수 있다. APC 유전자 돌연 변이에 대한 검사로 가장 많이 이용되고 있는 검사는 protein truncation test (PTT)와 DNA 염기 서열 분석이다. APC 유전자에 돌연 변이가 발생하면 정상적인 APC 단백질보다 짧은 미성숙 단백질이 생성되는데 이를 검사하는 방법이 PTT 검사이다. 가족 중에 FAP 환자가 있고 그 환자의 돌연변이를 알고 있는 경우 그 가족에 대해서 직접적으로 APC 유전자 해당 부위의 염기 서열을 분석하는 것이 가장 좋은 방법으로 약 90%의 정확성을 가지고 있다. APC 유전자의 돌연변이가 규명된 사람들과 유전자 돌연변이가 규명되지 않은 FAP 위험군에 대해서는 10~12세부터 매년 S자 결장경 검사를 시행한다. APC 유전자의 돌연변이가 알려져 있는 가족 구성원의 경우 유전자 검사를 시행하여 유전자 돌연변이가 없는 경우 18세, 25세, 35세에 S자결장경 검사를 시행하자는 의견이 있으나 더 이상의 선별 검사는 필요하지 않다는 의견이 우세하다. 이러한 대장에 대한 선별 검사는 대장암으로 인한 사망률을 낮출 수 있는 것으로 알려져 있다.  FAP로 진단이 되면 대장전절제술 후 회장주머니-항문문합술(ileal pouch anal anastomosis) 또는 회장-직장문합술(ileo-rectal anastomosis)을 시행한다. 대장아전절제술을 시행하고 회장과 직장을 문합한 경우에는 약 10~20%에서 직장암이 발생할 수 있기 때문에 6개월 간격으로 직장에 대한 검사를 시행하여야 한다. 회장주머니-항문문합술을 시행한 환자에서도 문합부에 선종이 발생할 가능성이 있으므로 1~2년 간격으로 검사를 시행하여야 한다. FAP 환자는 대장에 대한 검사 이외에 여러 장기에 대한 정기적인 검진이 필요하다. FAP 환자나 돌연변이 유전자를 가지고 있는 위험군에서 십이지장 및 팽대부 주위 선종을 선별 검사하기 위한 방법에는 아직 논란의 여지가 많은데 상부 위장관 내시경으로 십이지장 및 팽대부를 자세히 관찰하고 용종이 없으면 용종이 발생할 때까지는 5년마다 시행하는 것을 권장하고 있다. 그러나 위암의 발생 빈도가 높은 우리 나라에서는 위암의 선별 검사를 40세 이상에게 2년에 한번씩을 권장하고 있다는 점과 가까운 일본의 경우 FAP 환자의 위선종 발생율이 서구에서 보다 높다는 점을 고려하여야 한다. 내시경 검사시 십이지장에 용종이 발견되면 내시경으로 조직 검사 소견에서 융모성 선종이거나 고도의 이형성이 동반되어 있으면 내시경으로 제거한 후 완전 절제가 확인될 때까지 2~3개월 간격으로 추적 검사를 하고 내시경으로 완전 절제가 불가능한 경우 수술을 시행한다. 2 cm 이하의 팽대부 선종은 내시경으로 절제하지만 그 보다 크면 수술로 절제한다. 또한 FAP 환자에서 갑상선 암이 잘 발생하므로 10~12세 이후부터 매년 갑상선에 대한 신체 검사를 시행하여야 하고 6세 이하의 경우 간모세포종이 발생할 수 있으므로 매년 초음파 검사와 αFP 검사를 시행하여야 한다는 의견이 있다. 또한 터코트 증후군의 가족에서는 뇌 MRI를 고려하여야 하고 다발성 췌장암이 동반된 가족에서는 MRCP (자기공명 췌담도조영술)나 초음파 내시경을 고려하여야 한다 FAP 환자 및 위험군에서 대장암 예방을 위한 화학예방요법(chemoprevention)에 대한 연구도 꾸준히 진행되고 있다. 대부분의 약제들은 비스테로이드성 소염제(NSAID; nonsteroidal anti-inflammatory drug)로서  논란의 여지는 있으나 cyclooxygenase-2 (COX-2)를 억제하여 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 여러 연구에서 FAP 환자들이 NSAID의 사용으로 선종의 수 및 크기가 감소함이 보고 되어 있으나 이들 보고 모두가 NSAID를 사용하였을 때 대장암으로 인한 사망률을 감소시킬 수 있다는 것을 직접적으로 증명하지는 못하였다. 최근의 한 연구에서는 선택적 COX-2 저해제인 celecoxib 400 mg을 1일 2회 투여하여 FAP 환자의 대장 용종증 뿐만 아니라 십이지장 용종증도 감소시킬 수 있었다. 이러한 연구 결과들을 바탕으로 미국 식약품안정청(FDA)은 FAP 환자에서 수술 및 내시경 추적 관찰의 보조 치료로서 celecoxib의 사용을 승인하였다. 한편 FAP 환자의 중요 사망 원인 중의 하나인 desmoid tumor에 대하여 수술적 치료가 효과적이지 못해 NSAID, 호르몬제재(tamoxifen, toremifine), 항암화학요법(doxorubicin, dacarbazine, carboplatin), 방사선요법 등 여러 가지 비수술적 요법들이 시도되고 있으나 이들 역시 효과적이지 못한 형편이다. FAP의 변형으로 선종이 20~100개 사이이며 주로 우측 대장에 발생하고 대장암의 발생연령이 FAP 보다 10년 가량 늦은 것이 attenuated FAP (AFAP)인데 APC 유전자의 3-prime 또는 5-prime 끝 쪽에 돌연변이가 생겨 발생한다. AFAP의 경우 소규모 가족에서는 진단하기가 어려우며 가족력이 없다고 하더라도 다수의 선종성 용종이 재발을 하면 AFAP의 가능성을 고려하여 환자 및 가족과 유전자 검사에 대한 상의를 하여야 한다. AFAP의 경우 가족의 선종발생, 연령 등을 고려하여 10대 후반이나 20대 초반부터 검사를 시작하는데 S자 결장경 검사가 아닌 대장내시경으로 평생동안 선별 검사를 시행하여야 한다. AFAP 환자에서 용종이 발견된 경우 수술보다는 내시경적 치료를 우선적으로 시행한다.     포이츠-예거스 증후군 (Peutz-Jeghers Symdrome; PJS)   PJS는 드문 상염색체 우성 유전 질환으로 피부 및 점막의 색소 침착, 장관의 과오종성 용종증(harmatomatous polyposis)(Fig. 2)을 특징으로 하는 질환으로 위장관 뿐 아니라 위장관 이외에서도 악성 종양의 위험도가 증가하는 질환이다.     색소 침착은 태어나서 수년 내에 나타나는 것이 보통이고 용종에 의한 증상은 사춘기 초반에 발생하는 것이 일반적이다. 용종은 하나에서 무수히 많은 개수까지 나타날 수 있는데 소장 뿐 아니라 식도, 위, 대장에서 나타날 수 있고 신우, 방광, 폐, 코 속에서도 발생할 수 있다. 그러나 현재까지 이러한 용종의 정도와 암 발생 위험과의 관계는 규명되어 있지 않다. 대장암의 상대 위험도는 84, 폐암은 17, 유방암은 15이며 식도암은 57, 위암은 213, 소장암은 520, 췌장암은 132, 자궁내막암은 16, 난소암은 27로 보고되고 있다. 따라서 PJS 환자에게서 위장관 뿐 아니라 다른 장기에 대한 체계적인 추적 관리가 필요하다. 임상적으로 PJS을 진단하기 위해서는 조직학적으로 과오종성 용종이 증명되어야 하며 소장의 용종증, 피부 및 점막의 색소 침착, PJS의 가족력 중 2개를 만족하여야 한다(Table 2).     PJS 환자의 약 반수에서 종양 억제 유전자인 STK11의 돌연변이가 발견된다. 그러나 아직 PJS에서 유전학적 검사의  유용성은 증명되어 있지 않다. 위장관에 대한 선별 검사를 위하여서는 10세부터 2년에 한번 위내시경과 소장조영술을 시행하여야 하며 대장내시경은 성인 초반부부터 2년에 한번씩 시행한다. 어떠한 이유로든 PJS 환자를 개복 수술하는 경우 수술중 소장 내시경(intraoperative enteroscopy)을 시행하여 소장의 용종들을 제거하여야 하며 소장조영술에서 1.5 cm 이상의 용종이 발견되면 수술중 소장내시경을 시행하여 제거한다. 여자의 경우 20세부터 2년에 한번 유방촬영술, 매년 자궁경부암 검사와 골반부 초음파 검사 또는 자궁내막조직 검사를 시행한다. 고환의 정소암(Sertoli cell tumor)을 선별 검사하기 위해 남자의 경우 10세부터 고환에 대한 신체 검사를 시행하고 성조숙증(precocious puberty)이나 여성화(feminization) 소견이 있으면 고환 초음파 검사를 추가한다. PJS에서 대장암에 대한 예방적 대장절제술은 아직 연구된 바 없으나 내시경적으로 제거가 불가능한 용종증에 대해서, 특히 선종성 변화가 있는 경우 수술적 절제를 고려하여야 한다. 또한 1.5 cm 이상 크기의 소장 용종에 대해서도 수술적으로 제거할 수 있다. PJS에 대한 화학예방요법에 대해서는 아직 연구된 바가 없으나 최근 PJS의 용종에서도 COX-2의 과발현이 보고되고 있어 관심을 끌고 있다.     연소성 용종증 증후군 (Juvenile Polyposis Syndrome; JPS)   JPS는 드문 유전성 용종증 증후군 중의 하나로서 위장관, 특히 대장에 연소성 용종이 발생하면서 대장암의 위험도가 증가되는 질환이다. 빈혈, 설사, 단백소실장병증(protein-losing enteropathy)의 소견을 보이고 곤봉증(clubbing)이 관찰된다. 연소성 용종은 내시경적으로 반질반질하고 부드러운 표면을 가지고 있고 조직학적으로 기질 세포에 둘러 싸인 낭성 조직이 점액으로 가득 차 있는 모양을 보이는데 평활근의 증식에서 발생하는 것이 아니기 때문에 진정한 의미의 과오종이라고 할 수는 없다. 대장암의 위험도는 약 12배 가량 상승하는데 대장암이 진단되는 평균 연령은 30대 초반이며 60세까지 대장암이 발생할 확률은 68%에 이른다. 위에 용종증이 있는 경우 위암의 위험도 역시 증가한다. 조직학적으로 연소성 용종과 (조직학적으로) 동일한 용종들이 어린이들의 약 2%에서 발견되는데 대장에 1~3개 정도 발견된다. 가족력이 없거나 5~10개의 용종이 위장관에서 발견되는 경우 대장암의 발생 위험도가 증가하지 않으므로 추적 검사는 필요하지 않다. JPS의 원인이 되는 유전자 변이로서는 세포내 신호 전달 체계에 관여하는 SMAD4, protein tyrosine kinase에 의해 증폭되는 세포 증식을 억제하는 PTEN, 그리고 TGF β super family인 BMPR1A로 3가지가 알려져 있다. JPS의 진단은 대장에 5개 이상의 연소성 용종, 장 전체에 걸친 연소성 용종, JPS 가족 중 위장관에 존재하는 연소성 용종, 이들 3가지 중 하나라도 만족하면 된다(Table 2). 유전자 검사는 SMAD4 (40%), BMPR1A (15%), PTEN (5%) 순으로 시행하는데 50% 가까이에서 유전자 변이가 알려져 있지 않으며 아직 임상적 유용성은 확립되어 있지 않다. JPS의 용종의 자연 경과가 잘 알려져 있지 않으며 JPS의 용종에서 대장암이 발생하는지 또는 용종절제술이 대장암을 예방할 수 있는지에 대해서도 알려져 있지 않다. 대개 용종이 사춘기 후반에서부터 발생하고 평생 약 50% 이상에서 대장암이 발생하기 때문에 PJS 환자나 직계 가족(first degree relative)들은 10대 초반부터 1년에 한번씩 대장내시경과 용종절제술이 권고된다. 간격은 용종의 수와 완전 절제 여부에 따라 조정될 수 있으며 종양으로의 변화가 관찰되면 검사 간격을 줄이고 수술적 치료도 고려해야 한다. 위내시경도 사춘기 초반부에서 시작하여 최소한 2년에 한번씩 하는 것이 바람직하다. 대장내시경과 위내시경의 검사 간격에 대하여 용종이 발견되지 않거나 발견 후 완전 제거가 확인되면 검사 간격을 1년에서 3년으로 연장할 수 있다는 기준을 제시하는 연구도 있다. 카우덴 증후군(Cowden syndrome)의 경우 위장관의 악성 종양의 위험도가 올라가다는 증거는 없으나 평생 갑상선암이 발생할 가능성이 10%, 유방암이 발생할 가능성이 30~50%이므로 10대 후반부터 유방과 갑상선에 대한 신체 검사가 이루어져야 하고 25세부터 유방촬영술과 필요하다면 갑상선 초음파 검사를 매년 시행하는 것이 좋다. JPS에서 화학예방요법은 아직까지 연구된 바가 없다. JPS에서 대장아전절제술의 적응증 및 시기에 대해서는 아직 논란의 여지가 많지만 환자와 대장의 부분 절제시 용종의 재발 가능성에 대해 상의하여 결정하여야 하며 수술 후에도 지속적인 추적 검사가 필요하다. 위에 생긴 용종에 대해서도 내시경으로 제거할 수 없는 경우 수술적 치료를 고려한다.     기타 용종증   앞에서 언급한 용종증 이외에 악성 종양과의 관련성은 높지 않으면서 종종 경험하게 되는 비유전성 용종증으로 증식성 용종증, 염증성 용종증, 림프양 용종증 등이 있다. 증식성 용종은 대개 5 mm 이하이며, 편평하고 창백한 용종의 형태로 직장에서 관찰되는 경우가 가장 많다. 그러나, 표면의 발적 소견을 보이며 크기가 큰 유경성 용종 등 다양한 형태로 나타날 수 있다. 이러한 증식성 용종이 수십개 이상 발생하는 증식성 용종증에서 용종은 대개 3~5 mm의 크기이지만 때로는 3 cm 이상의 거대 용종이 발견되기도 한다. 빈혈, 설사, 복통, 장폐색, 체중 감소 등의 증상을 일으킬 수 있으며 거대 용종의 경우 악성으로 진행 할 수 있으므로 수술적 치료가 필요하다는 견해가 있다. 염증성 용종은 점막의 손상과 재생이 이어지는 과정에서 발생하는데 모양은 비특이적이며 다양하게 나타날 수 있다. 과거에는 ‘용종(polyp)’과 ‘선종(adenoma)’이 동일한 의미로 사용되어 염증성 용종을 가성용종(pseudopolyp)이라고도 불렸으나 이것은 잘못된 용어이다. 염증성 장질환이나 결핵성 장염과 관련되어 용종성 병변이 관찰되거나 반흔성 변화가 있는 대장 점막에 손가락 또는 나뭇 가지 모양 등 다양한 형태로 밀집되어 있는 백색 선조의 용종 형태로 관찰되기도 한다. 림프양 용종증은 면역 기능이 저하되어 있는 환자에서 발생할 수 있지만 면역 기능에 이상이 없는 정상인에서도 종종 관찰되며 이러한 경우 임상적인 중요성은 없다. 대개는 크기가 작은 용종들이 관찰되고 조직 검사를 해보면 용종은 고유층과 점막하 조직 표재부에 배아 중심이 저명한 림프구 응집 소견이 관찰된다. 면역 기능 이상과 관련되어 있는 경우는 대부분 소장에 국한되어 나타나지만 그렇지 않은 경우에는 소장과 대장 모두에서 관찰된다. 소장에서의 림프구 증식은 림프종의 발생과 관련이 있다는 보고들도 있다.     결 론   유전성 용종증 증후군은 일회성 치료에 의해 완치될 수 없으며 지속적으로 추적 관찰이 필요하고 환자 자신 뿐만 아니라 그 가족들에 대한 관심도 필요한 질환으로 의사들의 세심한 진료로 많은 생명을 구할 수 있으므로 이에 대한 관심이 높아져야 할 것으로 생각된다.   [출처 : DiaTreat Vol.4 No.3]