[소화기내과] 소화성 궤양의 재발과 치료대책

정 현 용 충남의대 충남대병원 내과 Hyun-Yong Jeong, M.D.&Ph.D. Division of Gastroenterology Dept. of Internal Medicine, Chungnam National Hospital, Chungnam University College of Medicine.

정 의   소화성 궤양은 위산과 펩신의 작용으로 위나 십이지장에 생기는 소화관의 결손 상태를 말하며, 점막측에 국한된 결손을 미란(erosion)이라 하며 궤양은 점막하부까지의 결손(mucosal break)이며 대개 3mm이상의 크기를 갖는다.     발생빈도   우리나라 전 인구의 6~15%가 일생에 한번이상 궤양발생을 경험하며. 1960년에서 1980년까지는 감소했으나 현재는 변화가 없는 상태이다. 사망률, 수술 필요성 및 내원자의 수는 지난 30년간 50%가 감소하였는데, 이는 H. pylori 감염 빈도의 감소와 치료에 따른 재발율 감소로 보인다. 고령자가 증가하여 이들에 의한 NSAIDs의 이용이 많아지기 때문에 위궤양의 빈도는 감소하지 않고 있다. 위궤양이 십이지장궤양보다 늦게 발생하여 50대가 제일 많으며, 남자에게 많고 무증상이 많아서 합병증으로 병원에 오는 경우가 많다. 부검 예에서는 양쪽 궤양의 빈도가 유사하다.      병 리   십이지장궤양은 95%이상이 구부에 발생하고, 보통 1.0cm이하이며 악성궤양은 아주 드물다. 위궤양은 악성과 감별이 어려워 주의를 요하며 호발 부위는 전정부 점막과 위산 분비 점막의 경계부((F선)로 대개 소만측으로 2/3지점, 대만측으로 1/3지점임)의 아래쪽에 호발한다.      병태생리   십이지장궤양에서 대부분은 H. pylori  및  NSAIDs와 관련이 있으며 위산은 점막 손상에 관여하나 1차적인 역할을 하는 것은 아니며 다음과 같은 이상을 보이는 경우가 많다. 즉, 야간의 위산 분비 증가, 십이지장 H2CO3감소, 십이지장에 위산의 배출 증가, 낮동안의 위산 분비 증가, MAO증가, 게스트린 활성도 증가, 기본 게스트린치 증가, 유동식 위배출력 증가 등이다. 위궤양 역시 H. pylori와 NSAIDS와 관련되며, 전정부에 있는 궤양과 십이지장궤양 반흔을 가진 위궤양은 십이지장 궤양과 성질이 유사하고, 기본 및 자극시 위산 분비가 정상 혹은 감소해있으며, 점막 보호 기능의 감소가 관련된다. 일부는 유문부 괄약근의 힘의 감소로 십이지장 내용물의 역류로 인한 췌장효소와 라이소레시틴이 영향을 줄 것으로 보인다.        1. H. pylori와 peptic ulcer  H. pylori의 전체 유전자 지도가 밝혀졌으나 질병관련 유전자에 대한 자세한 것은 아직 잘 모르는 상태이다. 이 세균은 gram(-)microaerophilic rod로 군집 형성 구역은 점액층의 깊은 곳, 점액층과 점막 세포 사이이며. 위점막 세포에 부착되지만 침투하는 일은 거의 없다. 점막손상 인자들로는 여러 균주에 있어서 각종 요소들을 표현할 수 있으며 감염된 균주에 따라서 각기 다른 병리를 갖는 질병을 일으킬수 있다.   조직 손상 요소로 urease(urea를 CO2와 NH3로 바꿔서 주변을 alkaline pH로 변화시켜서 세균의 생존을 가능케함). catalase, lipase, adhesins(epithelial cell에 부착), platelet-activating factors, cytotoxin-associated gene protein(Cag A), pic B(cytotoxin을  induce함), vacuoalting cytotoxin(Vac A), proptase and phospholipase(mucus gel layer파괴), momocyte와 neutrophic에 chemotactic한 surface factor를 분비한다. 대신에 bactrial lipopolysaccaride(LPS)는 항원성이 약해서 균을 처치하는 면역 반응 대신 오히려 장기간의 염증을 초래한다. 즉, H. pylori 감염시 인체는 염증반응으로 대응하나 점막 세포의 손상을 초래하고  감염에 대한 immunity를 제공하지 못한다. H. pylori 감염에 대한 반응으로 위점막 세포와 면역조절 세포로부터 사이토카인 분비된다. 즉, proinflammatory tumor necrosis factor α(TNFα), IL-1α/B, IL-6, IFNγ, granulocyte-macrophage colony stimulating factor, chemokines (IL-8, growth-regulated oncogen α, GROα)이 netrophil recruitment / activation에 관여한다.   2. NSAIDs 본 약제 복용과 관련한 소화성 궤양 발생의 위험 요소는 1) 고령자 2) 궤양의 과거력 3) glucosteroid의 동시 사용 4) 고용량의 NSAIDs 5) multiple NSAIDs 6) 항응고제의 동시 사용 7) 중환 혹은 다장기의 질환시 등이다. NSAIDs가 소화성 궤양 발생에 관련된 기전은 1) 직접적인 독성으로 ion trapping; aspirin이나 NSAIDs가 약한 acid로서 위의 산성환경에서 nonionized lipophilic form으로 존재하면서 gastric epithelial cell의 lipid membrane을 통과한 후 세포 내에서 ionic form으로 trap(덫에)되면 cell injury를 가져오고, 2)   Ischemia(surface mucus layer를 변화시켜서 H+, pepesin의 back diffusion으로 세포 손상을 가중시키며, 3) 전신적인 효과로 prostaglandin억제에(위산분비 증가, mucin분비 억제, HCO3분비 억제, surface active phospholipid분비 억제, 상피세포재생 억제) 의한 세포독성이 합쳐져서 소화성 궤양을 초래하는 것으로 알려져있다.   3. Peptic ulcer unrelated to H. pylori and NSAIDs (Idiopathic peptic ulcer disease) 위에서 언급한 바와 같이 만성 소화성 궤양의 발생에 H. pylori나 NSAIDs가 직접적으로 관련되어있음은 주지의 사실이다. 1980년대와 90년대 초기까지는 위궤양의 70%, 십이지장 궤양의 90% 이상이 H. pylori 감염과 관련된다고 하였다. 하지만 21세기로 접어들면서 큰 변화가 시작되었다. 서구 지역을 중심으로 H. pylori 감염 자체의 감소로 인해  H. pylori 음성인 소화성 궤양의 빈도가 증가하기 시작하였다. 또한 기존의 전통적인 NSAIDs 대신 특별한 COX-2 억제제의 사용이 늘어나면서 그 양상은 더욱 복잡해진 형편이다(Quan C, Talley NJ. Management of peptic ulcer disease not related to H. pylori or NSAIDs. Am J Gastroenterol 2002;97(12):2950-2961).   미국에서 1990년대 후반이나 2000년도 이후에 보고된 십이지장 궤양에 대한 H. pylori의 감염된 예는 73%였으며, H.pylori 음성이면서 NSAIDs복용자는 20%였고, 순수한 특발성 소화성 궤양이 20%를 차지한다고 한다((Ciociola A, McSorely DJ, Turner K. Helicobacter pylori infection rates in duodenal ulcer patients in the united states may be lower than previously estimated. Am J Gastroenterol 1999;94:1834~1840). 위궤양도 비슷해서 전체적으로 위궤양의 53%, 십이지장 궤양의 61%에서만 세균 감염이 있다고 한다. 심지어는 전체 소화성 궤양의 50%가 특발성 소화성 궤양으로 보고한 예도 있다. 하지만 이탈리아의 보고는 특발성 소화성 궤양이 8%정도이고, 일본은 3~4% 정도여서  지역간에 큰 차이가 있다.      덴마크인들을 대상으로 한 최근 자료(Rosenstock S, Torgensen T, Bonenevine O, Anderson L. Risk factors for peptic ulcer diseases. Gut 2003;52(2):186-193)에서 2,416명의 소화성 궤양 환자을 대상으로 1982년부터 1994년까지 인터뷰를 통하여  소화성 궤양 발생의 위험도를 평가하였다. 소화성 궤양 발생의 주된 위험 요소로는 H. pylori(odds ratio 4.3), 흡연(3.8), 진정제 사용(3.0)이었다. 특히 H. pylori 감염이 있는 흡연자는 위험도가 12.8로 매우 높고, 균감염이 있는 알코올을 섭취자는 위험도가 2.4로 높았지만  단순한 애주가는 위험도가 높지 않았다. 반면 NSAIDs는 궤양 발생과 관계가 없었다(odds ration 0.4). 규칙적인 레저 활동으로 운동을 하는 자는 궤양 발생에 대한 예방 효과가 있었다. 즉 이 논문에서는 H. pylori와 흡연이 궤양 발생의 위험 요소이며 적절한 운동은  예방 효과가 있다고 하였다.   H. pylori 음성 소화성 궤양은 내시경 검사에서 3mm이상의 크기를 가지는 만성 궤양이 있으면서 H. pylori가 음성인 경우이다.    현재까지 H. pylori와 NSAIDs가 중요한 2가지 원인 인자지만 최근에 이 둘에 무관한 궤양이 증가하고있는 추세는 분명하며 이를 idiopathic peptic ulcer disease(특발성 소화성 궤양)이라 하고, 이에 대한 기전 연구가 활발하게 이루어지고 있다.     치 료   1. 전체적인 접근과 치료  소화성 궤양 치료의 목적은 증상을 완화하고, 궤양을 아물게 하며, 합병증을 예방하는데 있다. 전체적인 치료 방침은 위산분비 억제제의 사용과 H. pylori에 대한 제균 및 NSAIDs 관련 궤양의 치료와 예방에 주안점을 두어야 한다. 십이지장 궤양은 거의 전부가 단순한 궤양이므로 문제가 되지 않지만 위궤양의 경우는 반드시 충분한 개수의 조직검사를 시행하여 악성을 배제해야하며, 또 치료 시작 8~12주에 확인 내시경을 시행하여 치료되지 않았으면 재차 조직검사한다.   2. H. pylori 치료 치료의 적응증으로는 NIH, 유럽 및 아시아-태평양지역의 다지역 consensus에서 일단 입증된 소화성 궤양에서 증상, 재발유무, 치유유무, NSAIDs에 관계없이 세균감염이 확인된 경우만 치료하며, MALToma의 50%이상이 세균치료시 완치를 보고함으로 적응증이 된다. 기능성소화불량증의 치료와 위암의 예방에는 논란이 많으며, 한국은 소화성 궤양, MALToma, 조기 위암의 내시경 치료후 예방에만 적응증이 되고 보험이 인정된다.   치료약제는 단독치료는 무효하고 amoxicillin, tetracycline, metronidazole, clarithromycin, bismuth compound등의 항생제중 2가지와 PPI를 조합해서 14일 사용이 제일 효과적이며 7~10 일의 단기간치료도 인정되고 있는 편이다. 일반적인 치료 약제 선택 기준은 85~90% 이상의 제균율을 가져야하고, 먹기가 편하고, 부작용이 적고, 경제적이어야 한다. 우리나라에서 가장 효과적인 1차 치료 조합은 PPI + amoxicillin + clarithromycin의 7일 치료이다. 1차 치료에 실패한 경우에는 bismuth제제와 PPI를 포함한 4제 요법을 사용한다. 그래도 치료가 되지 않으면 H. pylori에 대한 배양 및 항생제 내성 검사를 통하여 예민도를 가진 항생제의 조합을 사용한다.    PPI의 작용기전은 잘모르지만 PPI자체가 H. pylori를 억제하는 일부 효과도 있고 주로 intragastric pH를 높혀서 이로 인해서 1) H.pyori의 생존조건을 나쁘게 하고, 2) local immune response의 효과를 높히고 3)점막으로부터 항생제의 유실(washout)을 감소시키고 4) 항생제의 minimal inhibitory concentration을 개선시켜서 제균 효과를 돕는다고 알려져 있다.   제균은 치료를 마친 후 4주 이후에 검사에서 균이 없는 경우, PPI가 세균의 감염을  억제하므로 효과판정 1주일 전에는 중지하는 것이 좋고, 제일 좋은 확인 검사는 Histology and CLO(2곳에서 각각 sample함)를 동시에 시행하거나 그리고 Urea breath test이다. 치료시에 항생제 내성 균주의 발현이 제일 큰 문제다. 실제로 clarithromycin과 metrodidazole에 내성균주가 많으며 이때는 3제 치료시에 50%정도만 치유될 수 있을 뿐이다. 치료 실패시에는 4제 치료가 바람직하다. 재감염은 서구는 1% 미만이나 개도국은 많은 편이고 처음 6개월 이내의 경우는 재감염이 아닌 재발로 본다.   3. 항궤양제의 사용 제산제, H2 길항제, PPIs, 점막 보호제 등이 있으며 제산제는 지금은 기능성소화불량증의 증상개선에 쓰이는 정도로 소화성궤양에서 그 이용도가 감소되고 있다. 가장 효과적인 궤양 치료 약제는 H2 길항제와 PPIs이다. H2 길항제: Cimetidine, ranitidine, famotidine, nizatidine, roxatidine등의 약제가 사용되며 일반적인 용량의 2배 용량을 취침전에 한번 투여하는 것이 제일 효과적이다. 각각의 약제에 따른 효과의 차이와 부작용의 차이가 있으므로 유의한다.   PPIs:omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole, esmoprazole등의 약제가 있으며 강력한 위산분비 억제제로서 enteric coated form으로(위산에서 잘 깨지므로) 소장에서 흡수되고(pH=6정도) 친지방성이어서 벽세포로 침투한후 tubulovesicle에 모이고, canaliculi에 분비되어서 H+, K+ ATPase를 비가역적으로 차단한다. 복용후 2~6시간이면 최고의 위산분비 억제 효과를 가지며 72~96시간동안 효과가 지속된다.  계속 복용후 1주일이면 기본 및 자극시 위산 분비를 90%이상 억제한다. 반감기가 18시간이고 약제를 끊은 후 정상 산도로 환원하는데 2~5일이 걸린다. 식전에 투여시 더욱 위산분비(stimulated MAO)가 억제된다. Cytochrome P450에서 대사되므로 특히 관련된 CYP3A4와  CYP2C19의 polymorphism 때문에 EM보다는 PM(아시아인은 20%, 구라파인은 3%)에서 약제의 대사가 늦어서 강력한 약효가 있고, 실제로 H. pylori 치료시에 치료 효과가 좋은 대신에 warfarin, diazepam, phenytoin등을 사용할 때 주의해야 한다.   점막보호제로는 sucralfate(궤양저에서 positive charge를 한 protein에 aluminium hydroxide이 결합하여 tissue protection효과를 가짐)가 있고 그외에 trophic effect, PG synrhesis enhance, mucus and HCO3 secretion enhance, enhane mucosal defence and repair효과를 가진다. 부작용은 별로 없고 변비가 오는 경우가 있고 위석 형성이나 hypophosphatemia이 올 수 있다. CBS(Colloidal bismuth subsalicyate)와 BSS(Bismuth subsalicyate, pepto-bismol)이 쓰이며 그 효과는 ulcer coating, 계속적인 acid-pepsin induced damage의 예방, pepsis binding, mucus, HCO3 and PG생성 증가등이다. Prostaglandin analogues로는 PGE2 derivatives인 misoprostol이 FDA 공인된 약제이다. 효과는 mucosal defence와 repair를 촉진시키고 mucosal blood flow를 개선시키고 mucosal cell turnover를 감소시키고, mucus, bicarbonate생성을 촉진시킨다. 200ug를 4번 주면 되며, 부작용은 10~30%에서 설사가 있고, uterine contraction과 bleeding이 올 수 있으므로 임신부에는 금기이고 가임기 여성에게는 잘 설명을 해야 한다.   4. Refractory ulcer 위궤양은 12주, 십이지장 궤양은 8주 동안 치료한 후에도 치유되지 않는 경우로 다음과 같은 경우를 생각해야 한다: 1) poor compliance 2) persistent H.pylori infection 3) NSAIDs use 4) cigarette smoking 5) malignancy 6)gastric hypersecretory state(Z-E syndrome : fasting gastric or secretin stimulation test), 7)other causes of ulcer:ischemia, Crohn’s, amyloidosis, sarcoidosis, lymphoma, eosinophilic gastroenteritis, infection(tbc, CMV, syphilis). 치료는 high dose PPIs를 8주간 사용하며 90%에서 치유되며 이때에도 치유되지 않으면 수술을 권유한다.   5. NSAIDs와 관련된 소화성 궤양의 치료와 예방 활동성 궤양의 치료는 가능하며 NSAIDs를 중단하고 이때는 PPI나 H2 길항제를 사용한다. NSAIDs를 끊을 수 없는 상황에서는 PPI만이 효과적이다. 예방적인 목적으로 사용되는 약제는 prostaglandin 제재인 misoprostol, PPI, selective COX-2 inhibitor등이다. H. pylori감염이 확인되면 치료한다.     재 발   한번 궤양이면 영원한 궤양이란 말이 있듯 궤양은 빈번하게 재발된다. NSAIDs와 관련이 없는 위궤양의 경우 50~60%, 십이지장은 70~80%에서 치유 후 2년 내 재발한다고 하였다. 따라서 그에 대한 대책으로 재발 위험인자 제거 및 항궤양제의 장기 유지요법이 시행되어왔다. 하지만 1984년 Helicobacter pylori가 소화성 궤양의 중요한 한 원인인자로 밝혀지고, 이 균의 박멸치료가 소화성 궤양의 재발을 현저히 낮출 수 있다는 보고가 있으면서 재발방지를 위해서 모든 예에서 유지요법을 시행하는 것에 수정이 필요하게 됐다.   재발 위험인자로는 1) H.pylori 제균 실패 2) 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)의 사용 3) 특발성 소화성 궤양이다. 특발성 소화성 궤양의 관련 기전으로는 1) peak acid output의 증가 2) 유전적인 요인 3) 흡연 4) H.pylori에 의해 초래된 궤양이 성공적인 제균 후에 재발되는 경우 5) 정신적인 스트레스와의 관련성등이 있다.    흡연과 관련된 소화성 궤양의 발생과 재발에 대한 설명은 흡연량이 많을수록 비례해서 증가하며, 주로 니코친이 주된 인자로 작용해서 공격인자를 강화시키고 방어인자를 약화시킨다. 즉, 위산분비에는 영향이 없는 반면, 펩신 분비와 위 운동성을 증가시키고, 담즙의 위로의 역류를 유발하며, 활성산소 유리를 촉진시키고, 각종 인터루킨을 유리시킨다. 또한 H2-길항제의 치료 효과를 떨어뜨리고, 프로스타글란딘 분비를 감소시키고, 위혈류와 점액 분비를 감소시키고, 각종 위점막 재생 관련 인자의 생성을 떨어뜨린다.   H. pylori에 의해 생긴 소화성 궤양에서 궤양이 고유 근층까지 깊은 경우에는 성공적으로 제균을 한 후에도 균의 재감염이 없는 상황에서도 궤양이 재발한다는 것이다. 즉 궤양 반흔 으로 회복된 궤양 부위는 타고난 방어력의 결핍으로 이곳에서 재차 궤양이 재발한다고 알려져 있다. 다시 말하면 궤양 치유의 질이 나쁜 곳에서 재발이 잘된다는 것이다. 정상 상피조직의 회복 정도를 반영하는 것으로 염증 소견이 심하게 남아있거나, 위선이나 융모가 제대로 회복되지 않았거나, 병소가 완전히 치유되지 않은 경우에 재발이 흔하다. 정신적인 스트레스와의 관련성에 대한 것은 이론의 여지가 많다.     재발성 궤양의 치료   잘 알려진 바처럼 성공적인 H. pylori에 대한 제균이 재발 방지에 우선이다. 일반적인 H. pylori에 의한 궤양은 궤양의 치유 및 H. pylori 제균으로 충분하다. 하지만 합병증을 동반한 소화성 궤양, 특히 출혈을 보여서 내과적으로 치료한 경우는 H. pylori 제균 후에도 일정기간 동안 유지요법을 하는 것이 바람직하다.   그밖에 재발의 병력이 있는 경우, 난치의 병력이 있는 경우, 심한 흡연, 지속적인 NSAID의 복용, 거대궤양, 항응고제 투여, 십이지장 구부의 변형 내지 협착, 기타 질병을 가진 노인, Zollinger-Ellison syndrome같은 위산의 과다분비 있는 경우에도 유지 치료가 필요할 수 있으며, 또한 궤양 치료의 질을 고려해서 충분한 기간동안 약제를 사용하며 역시 궤양의 반흔이 크고 변형이 심한 경우에도 유지 요법을 하는 것이 좋다.  유지 요법에 사용되는 약제로서는 H2 길항제로 통상 일일 치료용량의 1/2를 취침 전 투여하거나, 일일 2mg의 sucralfate투여, 또는 PPI를 소량 투여하는 방법, 그 외에 프로스타글란딘 제제로도 재발률을 낮출 수 있다고 알려져 있다. NSAIDs 사용과 관련된 재발성 궤양의 치료 및 예방은 PPI가 주된 사용 약제이며, misoprostol, selective COX-2 inhibitor도 예방적인 목적으로 쓰인다. Idiopathic peptic ulcer의 경우는 우선적으로 H. pylori 감염을 재차 확인하고, NSAIDs사용, gastrinoma, 크론병 등을 배제해야한다. H2 길항제나 PPI를 사용하여 치료하고 합병증의 기왕력이 있거나 재발이 있는 경우만 유지치료를 실시한다.      [출처 : DiaTreat Vol.4 No.2]