[소화기내과] 소화성 궤양의 진단과 치료의 실제

심 기 남 이화의대 목동병원 내과 Ki-Nam Shim, M.D.& Ph.D. Dept. of Internal Medicine, Mokdong Hospital, Ewha Womans University College of Medicine

서 론   소화성 궤양은 상부위장관의 점막근판을 넘은 결손을 말하며, 이는 염산과 펩신 등 위 점막에 공격적으로 작용하는 공격인자와 점액, 점막, 혈류, 프로스타글란딘 등 위 점막을 보호하려는 방어인자 사이의 균형이 깨지면서 생긴다는 설이 병인으로 인정되어 왔다. 그러나 1983년 Helicobacter pylori (이하 H. pylori)라는 균의 위 점액 내 감염이 보고된 이래 소화성 궤양의 75~85%는 H. pylori 감염이 그 원인으로 알려졌다. 다른 원인으로는 진통소염제(NSAIDs) 사용과 신체적 스트레스 등이 알려져 있다. 현재까지도 소화성 궤양 치료에는 H2 수용체 길항제 등 공격인자 억제제 및 방어인자 증강제 등이 사용되고 있으나 점차 H. pylori 제균 치료가 소화성 궤양 치료의 근간이 되고 있다.     진 단   1. 위내시경 검사 및 위장조영술 위내시경 검사가 널리 사용되기 이전 수십년 동안에 위장조영술은 소화성 궤양의 진단을 위한 표준 검사 방법이었다. 1960년대에 위내시경 검사가 임상에 도입되면서 위장조영술은 훨씬 적은 역할을 가지게 되었다. 위장조영술 검사상 암이 의심되는 병변이 관찰되면 확인과 조직생검을 위해 내시경 검사가 필요하다.   특히 우리나라와 같이 위암이 많은 지역에서 위내시경 검사는 악성과 양성 위궤양의 감별을 위해 필수적인 검사이다. 소화성 궤양을 내시경으로 확인한 후에 위장조영술 검사는 거의 필요하지 않으며, 합병증을 동반한 궤양의 경우에 한하여 내시경 검사만으로 확인되지 못한 위, 십이지장의 해부학적 구조에 대한 정보를 위장조영술을 통해 얻을 수 있다. 소화성 궤양은 내시경 검사상 전형적으로 명확한 경계와 흰 궤양 바닥을 동반한 함몰된 병변으로 나타난다. 양성 궤양의 변연부는 매끈하고 규칙적이며 점막 주름들은 궤양 바닥으로 향한다. 대조적으로 악성 궤양은 불규칙한 변연부을 보이고 주변의 점막 주름들은 비대칭적이며 궤양의 바닥으로 모이지 않고 결절 형태나 곤봉 모양을 보이며, 흔히 악성 궤양 주변에 명확한 종괴들을 형성한다. 하지만 내시경적 소견만으로 양성, 악성 병변을 완전히 판단하기는 어렵다.   십이지장 궤양의 경우 악성인 경우가 아주 드물기 때문에 조직생검을 흔히 하지는 않지만, 위궤양의 경우 악성 궤양과 양성 궤양을 감별해야 하기 때문에 반드시 조직생검을 시행해야 한다. 조직생검은 위궤양의 변연에서 다발성으로 시행해야 하는데, 궤양 바닥에서 시행된 생검 조직은 괴사성 및 육아종성 조직들만 보여주는 경우가 흔하기 때문이다. 위궤양의 첫 내시경 검사시 시행되는 조직생검의 적절한 숫자는 이견이 많다. 그러나 여러 연구들의 결과 적어도 6개의 생검 조직이 얻어진다면 모든 위암의 약 98%가 확인되며, brush cytology가 추가된다면 첫 검사시 위암의 진단율은 100%에 가까워진다. 2. H. pylori 의 진단 H. pylori 는 위점막의 점액층에 주로 서식하면서 urease를 가지고 있어 강한 위산에서도 스스로를 보호하는 기능을 가지고 있고, 조직 내로 침습하지 않지만 면역반응을 통해 항체를 형성한다. H. pylori의 감염여부를 확인하기 위한 방법은 크게 위내시경을 통해 조직을 채취하여 검사하는 침습적인 방법과 비침습적인 방법으로 나눌 수 있다. 침습적인 방법에는 조직학적 검사, 요소분해효소 검사, 배양검사 등이 있고, 비침습적인 방법에는 요소를 분해하는 특성을 이용하는 요소호기검사법과 면역학적으로 항체를 검사하는 혈청학적 검사법이 있다. 많은 검사 방법 중 현재까지 완벽한 것은 없다. 각 기관마다 검사법의 예민도 및 특이도가 조금씩 다른데 이는 검사자의 숙련도에 의존하는 경우가 있기 때문이다.   우리나라의 경우 1차 진료기관에서 사용하고 있는 검사법은 혈청학적 검사 및 내시경을 통한 요소분해효소 검사, 조직학적 검사가 주로 이용되고 있는데, 이는 외국에 비해 내시경이 저렴하고 보편화되어 있기 때문으로 생각된다. 3차 의료기관에서는 혈청학적 검사, 요소분해효소 검사, 조직학적 검사, 요소호기검사, 세균배양 검사, 중합효소연쇄반응법 등을 이용한 검사들이 사용되고 있다. 1) 조직학적 검사  조직학적 검사는 단순한 균 검출 뿐만 아니라 염증반응의 정도, 위축성 위염, 장상피화생, 악성 종양 등을 확인할 수 있으므로 중요한 검사이다. 일반적인 조직학적 검사를 위하여 H & E 염색을 시행하며 이것으로는 불충분하므로 Warthin-Starry silver 염색, Giemsa 염색 및 Genta 염색 등의 특수염색을 사용하며 이런 특수염색을 사용할 경우 예민도는 90~95%, 특이도는 95~100% 정도이다. 생검 위치 및 조직의 갯수, 검사 전의 항생제 복용, 조직병리 판독의사의 숙련도 등이 검사 결과에 영향을 미칠 수 있다. Sydney system에서는 검체에 따른 오차를 줄이기 위해 전정부와 체부에서 각각 2조각의 조직을 채취하도록 제안하였다.   2) 요소분해효소 검사법 (Rapid urease test) H. pylori 가 urease를 분비하는 점을 이용하여 고안된 검사법으로 조직학적 검사에 비해 가격이 저렴하며 H. pylori 감염여부를 빨리 확인할 수 있다. 검체를 배지에 넣은 후 2시간째 결과 판독을 한 후 음성인 경우 24시간째 최종 확인을 하도록 권장하고 있다. 현재 상업적으로 개발된 다양한 kit가 시판되고 있는데, 우리나라에서는 CLO test, urease reagent strip test, ultrarapid urease test 등이 사용되고 있다. 가장 많이 사용되는 CLO test는 phenol red가 배지에 들어 있어 H. pylori urease에 의해 요소가 암모니아로 변화되어 PH가 증가되면 기존의 황색에서 적색으로 변하게 된다. 요소분해효소 검사의 예민도는 85~97%, 특이도는 약 92%로 예민도와 특이도가 모두 높아 내시경 검사가 가능한 의료기관에서 H. pylori 감염의 진단에 있어 1차적으로 추천되는 검사법이다. 그러나 요소분해효소 검사시 균이 위점막에 균일하게 분포하고 있지 않아 위음성으로 나오는 경우가 있어 가능하면 전정부와 체부에서 각각 1개 이상의 조직을 채취하여 검사하여야 한다.   3) H. pylori 배양검사 H. pylori 감염의 확인을 위해서는 H. pylori 를 배양하여 확인하는 것이 가장 정확한 방법이기는 하나, H. pylori 를 배양하는데는 3~4일간의 시간과 배양기술, 전문인력 등이 필요하다. 또한 특이도는 100%이지만, 다른 검사법에 비해 예민도는 낮은 편으로 배양검사는 H. pylori 감염의 진단 목적으로 임상에서 이용하기는 어렵고, H. pylori 제균치료에 실패하여 항생제 내성 검사가 필요한 경우나 연구를 위한 목적으로 연구소나 대학병원에서 가능하다.   4) 요소호기검사 (Urea breath test, UBT) 현재 우리나라에서는 13C-urea가 임상시험을 거쳐 시판되고 있다. 13C-urea를 경구로 섭취하게 되면 H. pylori urease에 의해 암모니아 및 13C로 표지된 이산화탄소가 발생하게 되는데, 이 이산화탄소는 혈액으로 흡수된 후 곧바로 폐를 통하여 호기시에 배출되며 배출된 이산화탄소에 대하여 13C/12C의 비를 구하여 H. pylori 감염여부를 결정하게 된다. 요소호기검사의 예민도와 특이도에 대한 국내의 보고는 예민도 93%, 특이도 100%로 외국의 보고와 큰 차이가 없다. 요소호기검사의 결과에 영향을 미치는 요소로는 검사 이전에 PPI나 항생제를 사용한 경우, 위 배출 시간의 차이, 구강내 요소분해효소 분비 균의 존재, 표준화되지 않은 검사 방법 등이다. PPI를 복용한 경우는 복용 중지 후 최소 1~2주, 항생제를 복용한 경우는 복용 중지 후 최소 4주가 경과한 이후에 검사를 시행해야 한다.   5) 혈청학적 검사 우리나라에서 사용 가능한 혈청학적 검사법으로는 ELISA, 방사면역법, 면역형광법 및 immunoblot 등이 있으나, IgG 항체를 이용한 ELISA가 가장 많이 사용되고 있다. 우리나라의 경우 혈청학적 검사의 예민도는 72%, 특이도는 53%로 낮게 나타나 위음성과 위양성이 많은데, 감염의 초기에는 항체 형성이 되지 않아 위음성으로 나타날 수 있으며, 감염이 소실되더라도 항체역가가 낮아지는데는 6개월에서 1년 이상의 오랜 시간이 걸리므로 과거 감염과 현재의 감염을 구별할 수 없다. 또한 항체가 조직학적 감염 정도를 반영하지 못한다. 따라서 혈청학적 검사법은 대규모 역학조사에 주로 이용되고 있으며, 환자 진료시 진단 및 치료와 관련되어 시행할 수 있는 검사법으로는 추천되지 않는다.     치 료   소화성 궤양의 치료목표는 궤양에 의한 복통, 속쓰림, 소화불량 등의 증상을 없애고, 궤양을 치유함으로써 궤양에 의한 합병증이 생기지 않게 하며, 재발을 방지하는 것이다. 소화성 궤양의 치료는 천공, 장폐색, 출혈 등의 합병증이 없는 한 약물요법이 우선이며 동시에 궤양을 일으키거나 악화시킬 수 있는 약물들의 복용을 금하는 것이다. 궤양 치료제는 궤양의 발생기전과 연관하여 위산이나 펩신 등 공격인자를 감소시키는 약제와 방어인자를 증강시키는 약제로 대별되며, 최근 H. pylori 와 소화성 궤양과의 연관성이 알려지면서 소화성 궤양의 초기 발병이든 재발이든 관계없이 H. pylori 박멸이 추천되고 있다.   1. H. pylori 의 치료 1) 치료 방법 첫 단계 치료법으로 가장 많이 사용되고 있는 것은 PPI를 근간으로 하는 삼제요법이다. 국내에서 분리된 H. pylori 의 metronidazole에 대한 내성률이 매우 높은 것을 감안하면 PPI+clarithromycin+amoxicillin 조합이 가장 적합한 것으로 생각되며, 이 조합은 90% 이상의 치료율을 보이면서 복용이 간편하고 부작용이 적은 것으로 알려져 있다. 한편 clarithromycin 사용에 문제가 있는 경우에는 PPI+amoxicillin+metronidazole 조합이 적합할 것으로 판단된다. 그 외에 권장되는 조합은 ranitidine bismuth citrate (RBC)+clarithromycin+amoxicillin 및 RBC+clarithromycin+metronidazole이다. 대한 H. pylori 연구회에서 권장한 치료방법은 <Table 1>과 같다.   2) 제균의 진단 치료 4~8주 후에 위내시경을 통하여 궤양이 없어졌는지를 확인하고 전정부와 체부에서 각각 생검하여 조직학적 검사, 요소분해효소 검사 (rapid urease test), 세균 배양검사 중 2가지 이상의 검사를 실시하여 모든 검사가 음성일 때 제균되었다고 확인한다. 검사시에는 검사의 예민도를 떨어뜨리는 PPI나 bismuth 제제의 사용을 피하도록 한다. 일반적으로 치료받은 모든 환자에서 추적검사가 필요한 것은 아니다. 대한 H. pylori 연구회에서는 위궤양, 합병증이 동반된 십이지장 궤양, 조기위암의 내시경적 절제술을 받은 환자, MALT 림프종 환자와 증상이 지속되거나 재발하는 경우에는 내시경을 이용한 추적검사가 필요하다고 권장하였으며, 치료 시작 전에 합병증이 없고 치료 후에 완전히 증상이 소실된 십이지장 궤양의 경우에는 추적검사가 반드시 필요하지는 않다.   3) 재치료의 원칙 치료에 실패한 경우 가장 먼저 확인하여야 할 사항은 환자의 순응도이다. 보고에 따라서는 60% 이상의 순응도를 보이는 경우 90% 이상의 박멸률을, 60% 미만의 순응도를 보이는 경우에는 약 70% 내외의 낮은 박멸율을 보여서 순응도의 중요성을 강조한다. 일반적으로 재치료시의 약제 선택은 처음 치료시 사용하였던 약물은 가급적 피하고 다른 약제를 사용하는 것을 추천한다. 대한 H. pylori 연구회에서는 첫 치료가 실패한 경우에 PPI+bismu-th+metronidazole+tetracycline의 4제요법으로 1주간 치료할 것을 권장하였다 (Table 2).   2. 위산분비 억제제 1) H2 수용체 길항제 ① 씨메티딘 (cimetidine) 가장 먼저 개발된 H2 수용체 길항제이며 궤양 치료에 광범위하게 사용되었던 약물이다. 씨메티딘은 400 mg씩 아침 저녁 2회 복용하거나 취침 전에 800 mg을 한번 복용한다. 궤양 환자에서 4주내지 8주간 복용하고, 치유된 환자에서는 400 mg을 지속적으로 투여하여 재발을 방지할 수 있다. 여러 가지 부작용이 있는데 간부전이나 신부전 환자에서 정신착란, transaminase, creatine의 증가, 다량 사용시 항 안드로젠의 효과를 보이는 경우도 있다. ② 라니티딘 (ranitidine) 라니티딘은 씨메티딘에 비교하여 6배의 위산분비 억제 효과를 가지고 있다. 150 mg을 2회 아침 저녁으로 투여하거나 자기 전에 300 mg을 투여한다. AST와 ALT를 증가시키기도 하고 때로는 간염의 소견을 보이는 경우도 있으나 약물을 중단하면 회복된다. ③ 파모티딘 (famotidine) 강력한 H2 수용체 길항제이며 라니티딘에 비교하여 8~10배의 위산분비 억제 효과를 가지고 있다. 자기 전에 40 mg을 복용하고 재발 방지를 위한 유지 요법으로 20 mg을 투여한다. 약물투여와 연관된 혈액질환들이 있을 수 있고 독성이 라니티딘과 비슷하게 나타난다. ④ 나이자티딘 (nizatidine) 궤양치료에 다른 H2 수용체 길항제와 비슷한 효과를 나타낸다. 300 mg을 자기 전에 복용하며 유지요법으로 150 mg을 투여한다. 드물게 간에 대한 독성과 혈액질환이 있고 라니티딘과 비슷하게 나타난다.   2) Proton pump 억제제 (PPI) PPI는 가장 강력한 산분비 억제제이다. Parietal cell이 음식물에 의해 산을 분비하도록 자극을 받았을때 PPI의 작용이 가장 강력하므로 식사 전 또는 식사와 같이 투여하는 것이 가장 바람직하다. 산분비 억제를 최대화하기 위해서는 하루의 첫 식사 전에 주는 것이 가장 효과적이며, 대부분의 경우 1일 1회 투여로 산분비 억제 작용은 충분하다. 활동성 궤양의 경우 omeprazole 20mg, rabeprazole 10mg, lansoprazole 30mg, pantoprazole 40mg을 1일 1회 아침 식사 전에 투여하고 유지 요법의 경우도 같은 방법으로 한다. 부작용으로는 두통, 설사 등이 보고되어 있으나, 이외 심각한 부작용은 드물다. 이 약제가 소개된 후 처음에 동물 실험에서 고량을 주었을 때 ECL 세포의 증식과 위의 carcinoid tumor 발생을 우려했었지만 유럽에서는 현재까지 거의 15년, 미국에서는 10년 가까이 사용되고 있으나 인간에서 carcinoid tumor 발생이 증가했다는 증거는 없다.   3) 제산제 제산제는 수십년 동안 궤양 치료에 사용되어온 약물이다. 그러나 최근 강력한 위산분비 억제제들의 등장과 효과면에서 다른 약제보다 미약하여 점차 사용이 줄어드는 경향이 있으나 아직도 궤양 치료에 많이 사용하고 있다. Aluminium hydroxide와 magnesium hydroxide의 혼합물이 가장 많이 사용되고 있다.   4) 항콜린성 약물 Parietal cell의 muscarine 수용체에 작용하여 위산분비를 억제하지만 H2 수용체 길항제보다 위산분비 억제작용이 약하고 위배출 시간을 지연시키며 조갈증, 시력혼탁, 부정맥, 뇨정체 등이 있어 초기치료에 권할만한 약물은 아니다.   3. 방어인자 증강제 궤양을 도포하여 치료하는 약물이다. 이들 약물은 위산분비를 억제하지는 않으나 궤양치료에 효과적인 약물이다. 1) Sucralfate  Sulfate와 aluminium hydroxide로 치환된 sucrose의 복합체로 산성에서 자기화하여 정상 점막에는 붙지 않고 궤양 바닥에 12시간 이상 붙어 H+이온의 역확산을 방지하고 담즙과 펩신과도 결합하여 손상을 방지한다. 또한 점막 내 프로스타글란딘의 생성을 증가시켜 점막의 방어기전을 강화한다. 궤양 치료에 H2 수용체 길항제와 같은 효과가 있고 재발방지에도 효과가 있다. 식사 1시간 전과 자기 전에 1g씩 복용한다.   2) Colloidal bismuth 복합체  Colloidal bismuth는 bismuth와 단백의 응고체를 형성하여 위산과 펩신으로부터 궤양을 보호한다. 위산에 대한 작용은 거의 없고 위점액 겔층과 결합하여 펩신작용을 차단하고 H+이온의 역확산을 방지하고 프로스타글란딘의 생성을 증가시키며 중탄산, 점액 당단백의 생성을 촉진한다. Bismuth 제재는 또한 H. pylori를 제거하는 작용을 가진 유일한 궤양 치료제이다.   3) 프로스타글란딘 (prostaglandins, PGs) 여러 종류의 프로스타글란딘, 특히 PG E1과 PG E2는 소화성 궤양 치료에 효과가 있어서 제산제나 H2 수용체 길항제와 비슷한 효과가 있다. PG는 기초 위산과 자극된 위산 분비를 모두 억제하고, 점막세포 보호효과를 가지고 있다. PG E 계열인 misoprostol은 NSAIDs에 의한 위점막 손상을 방지하는데 효과가 있다.   [출처 : DiaTreat Vol.3 No.4]