[소화기내과] 만성 B형 간염의 치료대책 및 신약 투여

한 혜 원 토마스제퍼슨의대 내과 Hie-Won L. Hann, M.D.& Ph.D. Dept. of Medicine, Jefferson Medical College, Thomas Jefferson University Hospital Philadelphia, USA

Lamivudine의 적응증에 대한 최신 지견, 신약인 adefovir에 대한 개괄, 그리고 앞으로의 B형 간염 치료 방향에 대하여 기술하고자 한다. 뉴욕에서 거주하고 있는 49세 된 남성으로 15년 전에 우연히 HBsAg이 양성이라는 것을 알게 된 증례가 있었다. 그 동안 별다른 증상은 없었고, 3년 전에 처음으로 병원을 방문하였다. 당시 ALT 수치가 높아서 lamivudine 치료를 시작하였으나, 치료 후 ALT 수치가 감소하면 임의로 치료를 중단하는 양상을 반복하였다. 최근 ALT 수치 상승 양상이 심화되어 CT 스캔을 촬영한 결과, 우측 엽에 각각 4.5㎝및 1㎝크기의 간세포암 병변이 관찰되었다.   이와 같이 미국 이민 사회에서도 교육 및 인식 부족으로 인하여 HBsAg이 양성임에도 불구하고 치료를 제대로 받지 않는 경우가 많다. B형 간염 보균자의 약 40%는 결국 간경변이나 간암으로 조기 사망하므로, 적절한 치료의 필요성에 대한 교육이 매우 중요하다. 미국 등과 같은 B형 간염 비유행 지역에서는 급성 B형 간염 환자 중 만성 간염으로 이행하는 경우가 5% 미만이지만, 한국이나 중국 등과 같은 유행 지역에서는 90% 이상이 만성 간염으로 이행하게 된다. 최근 발표에 의하면 C형 간염의 경우 간경변 단계를 거쳐야만 간암이 발생하는 것으로 보고되었지만, B형 간염의 경우 약 10%에서 간경변 단계를 거치지 않고 간암으로 진행한다. 따라서 B형 간염 치료의 목적은 이러한 진행 과정을 차단하는 것이다. 1차적인 B형 간염 백신 접종이 가장 중요함은 물론이다. B형 간염 바이러스의 증식 과정을 보면, 바이러스가 수용체를 통하여 간세포 내로 들어온 후 부분적인 이중 나선 DNA 구조가 핵으로 들어가서 cccDNA 형태로 존재하게 된다. 약물 치료로 증식 과정에 있는 바이러스는 억제할 수 있지만 핵 속에 있는 cccDNA에는 영향을 미치지 못한다. 한 연구에서는 adefovir가 cccDNA 수치도 낮춘다고 보고하였는데, 긍정적인 결과라고 생각한다. cccDNA는 B형 간염 환자에서 각각의 간세포 당 약 50개가 존재한다고 알려져 있다.   DNA가 증식을 하면서 이중 나선 구조가 풀어지면 (-) DNA로부터 mRNA가 다수 전사된다. 그 중 일부는 ER에서 표면 단백질(surface protein)을 만들고 일부는 ER에서 완전체 형태로 외부로 유출되며 일부에서는 pregenomic mRNA가 역전사 효소와 결합하여 역전사 과정을 통해 (-) DNA를 재형성한다. 대부분의 항바이러스 제제는 이러한 바이러스 증식 과정의 차단을 목표로 한다.      B형 간염의  치료 약제   현존하는 B형 간염 치료 약제와 개발 중인 약제들을 살펴보겠다. Lamivudine이 현재 사용 중이고 adefovir가 2002년 9월에 미국에서 승인되었다. 최근 에이즈 치료제로 승인된 emtricitabine은 B형 간염 치료제로도 승인될 예정이지만, lamivudine에 비하여 항바이러스 효과가 떨어지고 lamivudine과 교차 반응을 나타내므로 lamivudine에 내성이 있는 경우에는 효과가 없다. 현재 제 3상 임상시험이 거의 종료된 entecavir는 adefovir처럼 lamivudine에 내성이 있는 경우에 효과적인 것으로 보고되고 있으며, adefovir에 비하여 투약 용량이 큰 단점이 있다. 제 2상 임상시험 중인 clevudine은 부작용이 적고 효과가 빠르며 ALT가 정상인 환자에게도 효과적인 약제이다. 3개월 단기 투약 목적으로 개발되었지만, 단기 투약 중단 후 바이러스가 다시 증식하였다.   현존 약제인 lamivudine과 adefovir의 단점은 ALT 수치가 높지 않은(혈중 HBV DNA 수치는 높은) 수직 B형 간염 환자에서 효과가 빨리 나타나지 않고 오히려 변이 균주를 유발할 수 있다는 점이다. Clevudine의 경우 ALT에 무관하게 빠른 효과를 나타내므로 주산기에 B형 간염에 이환된 어린 보균자들에게 우수한 효과를 나타낼 수 있을 것으로 기대한다. 제 2상 임상시험 중인 telbivudine도 부작용이 적고 효과적이다.     Lamivudine   Lamivudine의 주요 기전은 역전사 효소 억제 등 B형 간염 바이러스의 전반적인 복제 과정을 억제하는 것이다(Fig. 1).   간염 바이러스가 생성하는 항원에는 HBsAg, HBcAg, HBeAg가 있는데, HBcAg은 세포 속에 존재하여 혈장에 나타나지 않으며, 바로 전단계의 면역원성이 높고 수용성인 HBeAg이 혈장에 나타난다. 바이러스 복제가 진행될 때에는 HBeAg가 혈장에 나타나기 때문에, HBV DNA가 소실되어도 HBeAg이 양성이면 간에서 바이러스 복제가 진행 중이라고 판단하는 기준이 된다. Precore 변이 균주의 경우 HBeAg이 나타나지 않고 항 HBe 항체가 나타난다. 세 항원에 각각 상응하는 세 항체가 존재한다. 연구 결과 lamivudine을 투약한 환자들은 위약을 투약한 환자들에 비하여 HBV DNA 감소 속도가 유의하게 더 컸다. HBV DNA가 소실되었을 경우에 투약 중단 여부를 결정하는 기준은 HBeAg 소실 여부이다.   연세대학교 한광엽 교수팀의 연구 결과, HBeAg 소실 6개월 후에 투약을 중단하였을 때의 바이러스 재발 비율이 HBeAg 소실 3개월 후 투약을 중단하였을 때보다 유의하게 낮았다. 따라서 HBeAg 소실 6개월 후에 투약을 중단하는 것이 현재 세계적인 추세이다. HBeAg의 혈청전환(seroconversion) 비율은 투약 기간이 증가할수록 높아지지만(1년 투약시 약 27%, 5년 투약시 약 77%), 동시에 약제에 저항성을 나타내는 변이 균주의 출현 가능성 또한 증가한다. Lamivudine은 다양한 환자에게 투약할 수 있다는 장점을 가지고 있다.   1. 비가역적인 간질환이 있는 경우 Interferon의 경우 간경변 환자에서는 간부전을 초래할 수 있기 때문에 사용하지 못하였지만, lamivudine은 간경변과 같이 비가역적인 간질환에서도 안전하게 사용할 수 있다. 복수, 간성 뇌병증, 비장 비대, 혈소판 감소증, 저알부민혈증 등이 동반되는 간경변 환자의 경우, lamivudine이 효과를 나타내고 변이 균주 예방을 위해 adefovir와의 병합 요법도 시도한다. 간 이식을 하더라도 재감염이 발생할 경우 이러한 약제를 사용하여야 한다.   캐나다에서 Villeneuve 등이 35명의 환자들을 대상으로 시행한 연구를 필두로, 여러 나라의 많은 학자들이 비가역적 간경변에 대한 연구를 시행하였다. 간 이식 대기 중인 환자 70명을 대상으로 한 lamivudine 연구 결과, 투약 6개월 후부터 효과가 나타나기 시작하였다. 복수, 간성 뇌병증, 혈장 알부민과 빌리루빈 수치, 그리고 프로트롬빈 수치로 등급을 측정하는 Child Pugh 점수가 42%에서 2 이상 호전되었고 52%에서는 큰 변화가 없었다(Fig. 2).   치료 기간 동안 혈장 빌리루빈 수치는 감소하고 알부민 수치는 증가하였다. CT 소견에서 간경변 결절이 관찰되고 혈소판이 약 57K로 혈소판감소증이 있었던 한 환자는, lamivudine을 4년 반 동안 투약한 후 간이 정상 소견으로 회복되고(Fig. 3) 혈소판도 약 130K로 회복되었다.   한 연구에서 비가역적 간경변은 치료를 하지 않을 경우 5년 생존율이 약 14%이었지만 lamivudine을 투약한 경우에는 3년 생존율이 약 80%로 증가하였다.   2. 화학 요법을 시행중인 경우 항 HBc 항체만 있거나 HBsAg이 양성인 무증상 보균자의 경우, 다른 부위의 암으로 인하여 화학 요법을 시행하게 되면 면역 상태가 저하되면서 바이러스의 활성이 증가하여 간염 증상이 나타나게 된다. HBsAg 및 항 HBs 항체가 음성이고 항 HBc 항체만 양성이었던 한 환자의 예를 보면, 유방암이 발생하여 유방 제거술을 한 후 전신 방사선 조사를 시행한 결과, ALT 수치가 2000 이상으로 증가하고 HBsAg이 양성으로 전환되었다.   총 23편의 논문에서 총 53명의 환자를 대상으로, 이와 같이 세포 독성 및 면역억제 치료에 의하여 B형 간염 바이러스가 재활성화된 경우에 lamivudine 치료의 효과를 평가하였다. 그리고 13편의 논문에서는 총 80명의 환자를 대상으로 항암 치료 전에 lamivudine을 예방적으로 투약한 후, 효과를 평가하였다. 예방적으로 lamivudine을 투약한 환자들에서는 바이러스가 재활성화된 경우가 없었던데 비하여, 투약을 하지 않은 환자들에서는 31%에서 바이러스가 재활성화되었고 사망률도 21%에 달하였다. 아시아 그룹에서는 만성 B형 간염 환자에서 질병의 진행(특히 간세포암으로의)에 대한 lamivudine 치료의 효과를 평가하였다. 이들은 홍콩, 중국, 대만 등지의 간경변 환자 651명을 두 군으로 분류하여 한 군에는 lamivudine 그리고 다른 한 군에는 위약을 투약하였다. 그 결과,  lamivudine 투약군에서 간세포암 발생 비율이 현저하게 낮았다. 따라서, 윤리적인 이유로 2년 만에 연구를 조기 중단하고 모든 환자에게 lamivudine을 투약하였다. 이 결과는 lamivudine이 간경변에서 간암으로의 진행을 억제할 수 있다는 것을 보여준다. 이 연구를 통하여, 간경변에서 간암으로의 진행의 주요 원인은 바이러스이기 때문에 바이러스 복제 과정을 억제하면 간암으로의 진행이 지연되거나 억제될 것이라는 가설이 입증되었다. 이와 관련된 증례를 살펴보자. 66세 여성 환자로서 1987년에 검사 결과 HBV 양성이었고 당시에 30대 두 아들도 HBV 양성이었다. 즉, 두 아들은 수직 감염된 것으로 볼 수 있으므로 이 환자는 발견 당시 이미 30년 이상 바이러스에 감염된 상태였다. 1990년에 추가 검사한 결과 HBeAg(-), 항 HBe 항체(+), ALT 수치 정상이었다.    당시 HBV DNA는 측정하지 않았다. 2000년 3월에 다시 병원을 방문하여 MRI를 촬영하였는데 간경변 상태였고 간세포암이 발견되었다. HBV DNA 양성이었고 혈소판이 저하된 상태였으며 여전히 HBeAg은 음성이었다. HBV DNA가 양성이므로 2000년 4월 lamivudine 치료를 시작하였고, 이후 간세포암에 대하여 RITA(radio-frequency induced tumor ablation)를 시행하였다. Lamivudine 치료를 계속한 결과 2000년 12월에 HBV DNA가 소실되었고 2001년 10월에 종양에 대하여 색전술을 시행하였다. 현재까지 계속 lamivudine을 복용 중이고 간세포암은 재발되지 않고 있다.   3. 소아과 환자의 경우 한 연구에서 lamivudine 투약시 HBeAg 및 HBV DNA가 소실되는 비율을 측정한 결과, 위약군에 비하여 lamivudine 투약군에서 소실 비율이 유의하게 높았고 이는 성인에서와 유사한 수치였다. 치료 전 ALT 수치가 높을수록 HBeAg 및 HBV DNA 소실 비율이 높아지는데, 치료 전 ALT 수치가 정상 상한치의 5배 이상인 경우에는 1년 이내에 50%에서 HBeAg 및 HBV DNA가 소실되었다.   혈청전환 비율도 유사한 양상을 나타냈다. 이는 T세포 면역 반응이 우수할수록 lamivudine의 효과가 강화된다는 것을 보여준다. Lamivudine을 1년 동안 투약한 소아 환자의 약 19%에서 HBV 변이 균주가 생성되었는데, 이는 성인에서 일반적으로 알려져 있는 연간 20%의 비율과 유사한 수치이다.     Adefovir   홍콩의 한 연구에서 lamivudine 치료 6개월 후 혈중 HBV DNA 양을 측정하였다. 연구 결과, 6개월 투약 후 남아 있는 DNA 양이 많을수록 lamivudine에 저항성을 나타내는 변이 균주가 생길 가능성이 증가하여 HBV DNA 수치가 mL당 1만 copy 이상일 경우 64%에서 저항성이 발생하였다. 따라서 개인적으로는 이 결과를 기준으로 삼아서, 투약 6개월 후에 DNA 양을 측정하여 상당 수준의 감소 양상을 나타내면 계속 lamivudine을 투약하고 그렇지 않을 경우(바이러스 증식이 왕성한 젊은 사람에서 더욱 그러하다)에는 adefovir와의 병합 요법을 고려한다.   HBV 중합효소가 lamivudine에 저항성을 나타내는 기전은 아미노산 배열에서 552 codon인 YMDD의 methionine이 valine이나 isoleucine으로 바뀌어서 YVDD 또는 YIDD가 되는 것이다. 이러한 YVDD 또는 YIDD를 통상 YMDD 변이라고 이야기한다. HBV 중합효소에서 lamivudine이 결합하는 부위에 비해 nucleotide 유사체인 adefovir가 결합하는 부위는 상대적으로 넓다. Adefovir는 nucleotide 유사체이고 작용 기전은 lamivudine과 유사하다. 이 약제는 식전 및 식후의 생체이용도가 유사하다. 또한 세포 내 반감기가 12~36시간이기 때문에 1일 1회 투약이 가능하다. 주로 신장을 통하여 배설되기 때문에 신장 기능이 좋아야 하고, cytochrome P450을 억제하지 않는다. 신장 크레아티닌 청소율이 분당 50 mL 미만일 경우 약물 용량을 조정하여야 한다.     Lamivudine에 저항성을 나타내는만성 B형 간염   YMDD 변이가 있는 환자를 대상으로 한 이 연구는 두 가지 형태로 진행되었다. 한 연구에서는 465명을 대상으로 lamivudine 단독 투약군과 adefovir와 lamivudine 병합 투약군을 비교하였고, 다른 연구에서는 461명을 대상으로 adefovir 단독 투약군과 lamivudine 단독 투약군, 그리고 adefovir와 lamivudine의 병합 투약군을 비교하였다. 연구 결과, adefovir를 단독 투약하거나 병합 투약한 군에서는 시간이 경과함에 따라 HBN DNA 양이 현저하게 감소하는데 비하여 lamivudine 단독 투약군에서는 HBV DNA 양이 감소하지 않았다.   또 다른 연구에서는 lamivudine과 adefovir의 병합 투약군과 lamivudine과 위약의 병합 투약군을 비교하였다. 연구 결과, 24주~52주 후에 adefovir와의 병합 투약군에서는 HBV DNA 양이 감소하였지만 위약과의 병합 투약군의 경우는 감소하지 않았다. 그렇다면 lamivudine도 투약하지 않은 환자들과 비교하면 어떨까? 일반적인 HBeAg(+) 환자와, interferon에 반응하지 않고 질병 경과가 불량하다고 알려진 HBeAg(-) 환자(precore 변이)를 나누어서, 각각 adefovir와 위약을 교차 투약했다. 그 결과 HBeAg 유무에 관계없이 adefovir 투약군에서 DNA가 현저히 감소하였고, HBeAg(-)인 경우에 DNA 감소 속도가 더 빨랐다. HBeAg 양성인 환자들을 대상으로 한 연구에서는, 시간이 경과함에 따라 HBV DNA가 감소한 환자 및 ALT가 정상화된 환자 비율이 증가하고 HBeAg이 소실되거나 혈청전환되는 비율이 증가하였다. 치료 48주 시점에 HBeAg이 소실된 비율은 23% 그리고 혈청전환된 비율은 14%로서, lamivudine을 1년 투약했을 때의 혈청전환 비율인 27%보다 작다. 이는 약물 저항성 차원에서는 adefovir가 우수하지만 HBeAg 소실 차원에서는 lamivudine이 우수하다는 것을 시사하는 결과이다.   몇 건의 연구에서 총 238명의 환자를 대상으로 96주 동안 관찰한 결과, 약물 저항이 발생한 경우는 4명(1.7%)에 불과하였다. 이는 lamivudine 투약 시 1년에 24%, 2년에 38%에서 약물 저항이 발생한 것과 비교하여 매우 우수한 결과이다(Fig. 4).   Lamivudine에 대한 저항성을 초래하는 YMDD 변이는 전사 효소의 C 도메인에 위치하고, adefovir에 대한 저항성을 유발하는 유전자 변이는 D 도메인에 위치한다. 흥미로운 것은 adefovir에 대한 약물 저항이 발생한 4명의 환자에게 lamivudine을 투약하였더니 효과가 있었다는 것이다. 즉 lamivudine에 저항성을 나타내는 환자에게 adefovir를 투약할 수 있고, 반대로 adefovir에 저항성을 나타내는 환자에게 lamivudine을 투약할 수 있다. 약물 저항을 나타내는 변이 균주들은 약제에 의하여 새롭게 생성되는 것이 아니다. 일본에서 시행한 연구에서는 약물을 전혀 투약하지 않은 환자들에서 DNA를 추출하여 유전자형을 관찰하였는데, 그 결과 YMDD뿐만 아니라 YVDD 및 YIDD도 관찰되었다. 즉, 자연적으로 생성되는 바이러스의 유전자형은 다양하지만 그 중 하나(YMDD)가 대부분을 차지하고 있다.   그런데 약제를 투약하면 YMDD 균주의 비율이 현저하게 감소하므로 그 동안 억제되었던 YVDD 또는 YIDD가 증가하여 우위를 차지하게 된다. 대만의 한 연구팀은 YMDD 변이가 발생한 환자를 추적 관찰하여 유전자형이 계속해서 변한다는 것을 발견하였다. 이는 C형 간염 바이러스나 AIDS 바이러스의 경우와 유사하다.     Adefovir 약물 부작용   약물 부작용의 경우, adefovir를 투약할 때 나타나는 인두염, 두통, 복통, 무기력증 등의 발생 비율은 위약군과 유의한 차이가 없었다. ALT, CK, amylase 수치 상승, 혈뇨나 요당 등의 검사 수치 이상이 나타나는 비율 또한 adefovir 투약군과 위약군 사이에 유의한 차이가 없었다. 한 가지 주의하여야 할 부작용은 신장에 대한 것이다. 초기에 AIDS 환자에서 adefovir 60 mg을 사용한 결과, 몇 명에서 치명적인 근위부 신세뇨관 괴사가 발생하여 60mg 제형은 FDA 승인을 받지 못하였다. 초기에는 B형 간염에 30 mg 또는 10 mg을 사용하였는데, 30 mg 투약 시에는 신장 독성이 관찰되었지만 10 mg 투약 시에는 관찰되지 않아서 10 mg 제형이 FDA 승인을 받았다. 하지만 장기 투약할 경우, 혈중 크레아티닌 농도가 증가하고 저인산혈증이 발생할 수 있다.   Adefovir를 96주 동안 투약하였을 때 혈중 크레아티닌 농도가 0.5 mg/dL 이상 증가한 경우가 2.5%였다. 다행히도 치료 첫 해에는 이러한 증가 양상이 관찰되지 않았다. 이와 관련하여 개인적인 임상 경험을 이야기하겠다. Adefovir로 치료한 비가역적 간경변 환자 3명에서, 투약 2년 째부터 혈중 크레아티닌 수치가 증가하기 시작하였다. 다행히도 그 무렵 HBV DNA가 소실되어서, adefovir의 용량을 5 mg으로 낮추었다. 그 결과 HBV DNA 음성 상태는 계속 유지되면서 혈중 크레아티닌 수치는 감소하였다. 따라서 임상에서 주의할 사항은 3개월 마다 BUN/크레아티닌 검사를 시행하고 크레아티닌 수치의 증가 양상이 관찰될 경우 크레아티닌 청소율 검사를 통하여 신장 배설 기능을 평가하여야 한다는 점이다. 이상이 있을 경우 adefovir의 용량 조절이 필요하다. 정리하자면, adefovir는 야생형 및 lamivudine에 저항성을 나타내는 B형 간염 바이러스의 치료에 효과적이다. 또한, interferon과 달리 HBeAg 유무에 관계없이 효과를 나타낸다. 그리고 비가역적인 간질환이 있는 경우에도 효과를 나타내고, 약물 저항 발생이 적으며, 부작용 정도가 위약과 유사하다.     B형 간염의 치료 방향   앞에서 현재 개발 중인 다양한 약제를 언급하였다. 하지만 현재 이용 가능한 약제는 lamivudine과 adefovir 두 가지이므로, 이 약제들을 어떠한 방식-병합 투약, 연속 투약 또는 단독 투약-으로 투약하는 것이 가장 효과적인가가 관심 사항이다. GSK가 홍콩에서 시행한 연구에서는 기존 치료 병력이 없는 환자들을 대상으로, 한 군에는 lamivudine만을 투약하고 다른 한 군에는 lamivudine과 adefovir를 병합 투약하였다.   놀랍게도 1년 동안의 관찰 기간 동안 두 군에서의 HBV DNA 감소 양상은 거의 동일하였다. 그러다가 52주 무렵부터 lamivudine 단독 투약군에서 HBV DNA가 약간 증가하기 시작하였다(Fig. 5).   이는 그 무렵 일부 환자에서 YMDD 변이가 발생하였기 때문인 것으로 생각된다. ALT 수치의 감소 양상도 두 투약군에서 유사하였다. DNA Breakthrough(DNA가 소실되었다가 다시 나타나는 현상) 및 YMDD 변이 발생 빈도를 조사한 결과, lamivudine 단독 투약군에서는 DNA Breakthrough 비율 및 YMDD 변이 발생 비율이 약 20%였는데 비하여 lamivudine 및 adefovir 병합 투약군에서는 DNA Breakthrough가 54명 중 3명 그리고 YMDD 변이가 51명 중 1명에서 발생하였다(Fig. 6).   두 투약군에서 HBeAg 소실 비율 및 혈청전환 비율은 유사하였다. 연구 결과, 치료 첫 해에는 lamivudine 단독 투약군과 lamivudine 및 adefovir 병합 투약군에서 HBV DNA 및 ALT 수치의 감소 양상이 유사하여서 병합 투약의 장점이 별로 없었다. 하지만 치료 2년째에 lamivudine 단독 투약군에서 YMDD 변이 및 DNA Breakthrough 발생 빈도가 증가하였다(Fig. 7).   따라서 처음 치료를 시작할 때는 lamivudine만을 투약하고, 6개월 후에 HBV DNA 수치를 측정하여 1만 copy 이상일 경우-(앞의 연구에서) 64%에서 lamivudine에 대한 저항성이 나타났으므로- adefovir를 병합 투약하는 것이 바람직하고 생각한다. Adefovir는 lamivudine에 비하여 고가이고, 투약 2년째부터 신장 독성이 나타나는 경향이 있으며, adefovir 단독 투약에 비하여 lamivudine 단독 투약의 HBeAg 소실 비율 및 혈청전환 비율이 좀 더 우수하므로, lamivudine을 1차적으로 투약하는 것이 바람직하다고 생각한다.   Adefovir의 장점은 약물 저항의 발생 빈도가 낮고 lamivudine에 치료 반응을 나타내지 않는 경우에 도움이 된다는 것이다. Adefovir가 출시된 지 얼마 안 되어서 임상 지침이 아직 확립되어 있지 않고, 관련 연구가 더 필요한 시점이다. 따라서, 현재까지의 연구 결과를 바탕으로 개별 환자의 상태에 맞추어 치료를 하여야 할 것이다.   [출처 : DiaTreat Vol.3 No.4]