[내분비내과] 비만 동반 질환시 치료약제 선택의 가이드

김 용 성 인하의대 인하병원  내분비내과 Yong-Seong Kim, M.D.& Ph.D. Dept. of Internal Medicine Inha Hospital, Inha University College of Medicine.

비만과 당뇨병   비만은 인슐린 비의존성 당뇨병을 유발시키는 중요한 위험요소이다.  통계에 의하면 경도의 비만증 환자에서 당뇨병의 발생위험도는 일반인의 2배이며, 중등도 비만에서는 5배, 고도 비만에서는 10배의 증가를 보여준다. 체질량지수가 23kg/m2인 사람과 비교하여 체질량지수가 35kg/m2이 넘으면 당뇨병의 발생율이 40배에 달한다는 보고가 있다. 체지방량 이외에도 지방 분포가 당뇨병의 발생에 연관이 있으며 중심성 비만에서 그 빈도가 높아진다. 피마 인디언에서 비만의 유병율이 80%이면서 당뇨병의 발생이 40%에 달한다는 보고는 비만과 당뇨병의 밀접한 상관관계를 반영하고 있다. 이처럼 당뇨병의 발병에 중요한 역할을 하는 비만을 치료하는 것이 당뇨병의 예방과 당뇨병의 치료에 중요한 역할을 한다. 또한 이미 발병된 당뇨병 환자에서 체중감량이 췌장 도세포를 정상으로 회복시키지는 못하지만 체중의 감소로 혈당조절에 도움이 되고 혈당강하제의 사용을 감소시킬 수 있는 것으로 미루어 비만의 조절이 당뇨병의 예방과 치료에 중요하다.    1. 비만과 인슐린 저항성 비만이 당뇨병을 유발하는 기전으로 인슐린 저항성을 들 수 있다.  비만도의 정도가 당뇨병의 발생에 중요한 역할을 하지만 가족력을 포함한 유전적 소인과 지방분포가 당뇨병의 발생을 증가시킨다. 비만과 당뇨병을 유발하는 동일유전자는 밝혀져 있지 않지만 인슐린 수용체후  신호전달 과정의 결함이나 지방조직에서 분비되는 렙틴이나 아디포넥틴, 레시시틴과 TNF-알파, interleukin-6 같은 싸이토카인 등이 인슐린 저항성에 관여하는 유전자로 거론된다.   비만 환자에서는 지방분해가 증가되어 있는데 특히 복부비만인 경우에는 지방분해 산물인 free fatty acid(FFA)가 직접 간문맥을 통하여 간으로 유입되어 인슐린의 작용을 감소시키고 인슐린 추출이 감소되어 인슐린 저항성이 심해진다. 또한 비만 환자에서는 glucose-fatty acid cycle(Randle cycle)에 의한 근육에서의 인슐린 감수성이 저하되면서 인슐린 저항성은 더욱 심화된다. 이러한 면에서 당뇨병 발생에 미치는 중요한 요소로서 복부비만의 중요성이 강조되고 있다.   2. 체중감소와 혈당조절 제2형 당뇨병환자에서 체중감소가 혈당을 감소시키는 많은 보고가 있다. 일부 환자에서는 혈당강하제의 사용을 중단하여도 혈당조절이 가능하였고, 5kg 정도의 적은 체중감량으로도 인슐린 저항성과 대사상태의 호전을 보이기도 한다.  체중감소와 함께 당화혈색소의 호전도 관찰되며 UKPDS 연구에서 체중이 감소하면 할수록 혈당조절도 잘 되며 혈당을 정상치까지 낮추려면 평균 18kg의 체중감소가 필요하다고 보고하였다. 그러나 비만형 당뇨병 환자에서 표준체중을 체중감량의 목표로 정할 필요는 없다. 4~5kg의 체중감소나 처음 체중보다 5~10%의 체중감소로도 당화혈색소의 개선, 즉 HbA1c가 1~1.5%의 감소를 보이기도 한다. 체중감소 후에 체중이 변화 없이 유지되는 기간에도 혈당조절은 계속 지속된다고 한다.  비만한 당뇨병 환자에서 혈당 조절 목표는 <Fig.1>과 같다.   3. 비만 당뇨병 환자의 치료 1) 저열량 식이 체중은 서서히 감량하여야 한다. 대개의 체중감량 프로그램에서는 일주일에 1kg 정도의 체중감량을 적절한 수준으로 보고한다. 2kg의 체중감소를 위해서는 하루에 1,000칼로리, 즉 일주일에 7,000칼로리 제한이 요구된다. 80kg인 환자가 하루 2,500칼로리를 섭취한다고 할 때 1,000칼로리의 제한은 1,500칼로리를 의미하는데 상당히 어려운 일이다. 실제로 한 달에 2kg 정도의 환자에 맞는 실현가능한 칼로리 제한이 요구된다. 초저열량식이는 신속한 체중감량을 위해서 하루에 500~800 칼로리 정도의 식사를 제공하게 된다. 130% 이상의 비만환자에게 적응증이 되며, 최근에 심근경색이나 간 질환, 신장질환, 제1형 당뇨병 환자는 적응대상이 아니다. 심전도 등을 잘 관찰하고 당뇨병환자에서는 시작 시에는 경구혈당강하제를 중지하였다가 혈당 정도에 따라 약제를 다시 사용한다. 인슐린도 마찬가지로 사용에 주의를 요한다. 체중감소 후에 장기간의 효과를 위해서는 논란이 많은 실정이고 칼로리 제한에 따른 혈당강하 효과도 차이가 없는 경우가 많다. 또한 지속적인 효과를 위해서는 운동요법과 행동요법이 요구되는 경우가 많다.   2) 비만 치료제 Orlistat와 sibutramine이 사용된다. Orlistat는 위장관 리파제 억제제로서 지방흡수를 감소시켜 체중감소와 함께 혈당강하 효과를 가져온다. 320명의 비만형 당뇨병환자에서 1년간 오리스타트 120mg씩 세 번 투여로 투약 전 체중보다 6% 감소 (위약군 4%)를 보였고, 혈당과 당화혈색소의 감소 및 설포닐제제의 투여량 감소를 보여주었다. Sibutramine은 중추 신경절에서 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 억제(SNRI)하여 식욕억제제로 작용한다.   500명의 비만형 당뇨병환자에게 하루 15mg 씩 6개월에서 1년간 투여 후에 환자의 50%에서 5%의 체중감소, 환자의 20%에서 10%의 체중감소를 보여 주었다. 당화혈색소가 1% 감소하였으며 설포닐유레아를 사용하는 환자에서도 효과가 있었다.   3) 경구혈당강하제 초기에는 인슐린 저항성을 개선시키는 약제를 사용하는 것이 바람직하다. 메트포르민, thiazolidinediones, 알파-글루코시다제 억제제 계열의 약을 먼저 사용하여 혈당을 조절하면서 식사요법과 운동으로 체중 감소를 유도하고, 이러한 치료로 혈당이 조절되지 않을 때 설포닐유레아 계열을 사용한다. 인슐린 사용 후에 체중이 증가하는 경우가 있어 주의가 필요하며 메트포르민을 함께 사용하면 체중 증가가 적은 것으로 보고된다. 비만형 당뇨병 환자에서 메트포르민의 사용은 평균 2~5kg 정도의 체중감소를 일으킨다. 그러나 혈당강하효과와 체중감소와는 관련이 없는 것으로 보고된다.   최근에  UKPDS 연구에서 메트포르민 단독요법으로 9년간 투여 후에 1kg 정도의 체중증가를 보여 설포닐요소제의 5kg, 인슐린의 7kg의 체중증가에 비하여 훨씬 낮았다. 이러한 체중증가 예방과 감소를 일으키는 기전은 중추에서의 식욕억제 효과와 열생성의 증가에 따른 에너지 소비증가가 추론되고 있지만 사람에서는 아직 만족스런 설명이 없다. thiazolidinediones 계열은 혈당조절과 함께 인슐린 저항성을 개선시키는 약제로 사용되고 있다. 이 약제는 핵수용체의 하나인 peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)에 리간드로 작용하여 인슐린 저항성을 개선시키는 것으로 밝혀지고 있다. 이 약제는 지방세포의 분화를 촉진하면 비만이 유발되는 것으로 생각되지만 실제로 체중증가 없이 혈당개선 효과가 나타난다. 그러나 일부 환자에서는 사용 도중에 체중이 증가하는 경우도 있다. 한 가지 약제로 혈당개선 효과가 나타나지 않으면 병합요법을 실시한다.     비만과 고지혈증   비만과 복부비만은 지단백 대사에 영향을 미친다. 내장지방은 피하지방에 비하여 쉽게 지방산으로 분해되고 간문맥을 통하여 간으로 유입된다. 또한 지방산의 증가는 근육에서 인슐린 저항성을 증가시켜 고지혈증이 발생하는데 역할을 한다. 중성지방과 저밀도 콜레스테롤의 증가와 고밀도 콜레스테롤의 감소가 동반되며 이로 인하여 심혈관질환이나 뇌졸중의 중요한 원인이 되고 있다.   1. 중성지방의 증가 음식물에 포함된 중성지방은 소장에서 흡수되어 킬로미크론의 형태로 혈액으로 순환되는데 혈관 내피세포에 있는 지단백리파제(lipoprotein lipase)에 의하여 가수분해되어 유리지방산과 글리세롤로 분해된 후 지방세포로 이동된 후 다시 중성지방으로 합성되어 저장된다. 간에 있는 지방산에서 초저밀도지단백이 생성되는데 이는 주로 중성지방으로 이루어져 있다. VLDL은 지단백리파제의 작용으로 IDL과 저밀도지단백(LDL)으로 가수분해된 후 LDL 수용체를 통하여 제거된다. 지질대사에는 지단백 리파제가 중요한 역할을 하는데 비만증과 함께 동반되는 인슐린 저항성에 의하여 이 효소의 작용이 억제되어 지질대사에 이상을 초래하게 된다.    2. Small dense LDL cholestrol 의 증가 지방산의  증가는 LDL이 생성되는 과정에서 중성지방의 함량이 높은 LDL이 만들어지게 된다. 인슐린의 작용 저하로 이러한 LDL에 포함되어 있는 중성지방은 쉽게 가수분해 되어 small dense LDL로 변하게 된다. 이러한 작고 조밀한 LDL은 동맥경화증의 발생이 훨씬 높다. 왜냐하면 이러한 LDL은 산화과정이 쉽게 일어나서 oxidized LDL로 변하기 때문이다. 많은 연구에서도 small dense LDL이 높은 사람에서  심혈관질환의 발생이 3~4배 높다고 보고된다. 그래서 최근에는 동맥경화증의 발생에 총 LDL 농도보다 LDL의 구성이 더욱 중요한 원인인자로 알려져 있고, 이런 면에서 중성지방의 증가가 콜레스테롤과 마찬가지로 동맥경화증의  중요한 독립인자로 작용한다고 알려져 있다.    3. 고밀도지단백의 감소 고밀도지단백(HDL)은 킬로미크론과 VLDL의 대사과정 중에 생성되는데 각 지단백의 중성지방과 콜레스테롤의 교환을 통하여 콜레스테롤을 처리하는 역할을 한다. 비만증에서는 인슐린 저항성에 의하여 지단백의 이러한 교환이 감소되어 고밀도지단백의 감소가 초래된다. HDL의 감소는 심혈관질환의 중요한 위험요소로 알려져 있다. 비만과 동반된 고지혈증의 조절 목표는 <Fig.2>과 같다.   4. 고지혈증의 치료 1) 생활습관 치료 (therapeutic lifestyle change) 비만에 의하여 발생한 고지혈증은 체중 감량으로 개선을 기대할 수 있다. 실제로 체중을 5~10% 감소하여도 중성지방과 LDL이 감소하고 HDL의 증가를 볼 수 있다. 식사요법과 운동요법이 필요하며 이러한 생활양식 개선 방법을 1~3개월간 시도한다. 지방의 섭취 비율을 총 칼로리의 25~30%로 제한하고 이중 포화지방산의 비율은 7% 이내로 제한하고 불포화지방산의 비율은 10% 이상으로 늘린다. 또한 식이섬유와 콩류의 섭취를 증가한다.   2) 약물요법 약물로는 중성지방을 낮추기 위하여 fibrate 계열의 약물을 사용하고 콜레스테롤의 저하를 위해서 스타틴 계열의 약물을 사용한다. fibrate는 PPARa 활성화를 통하여 작용하여 중성지방을 감소시키며 HDL 콜레스테롤을 증가시킨다. Statin은 콜레스테롤 생합성에 관여하는 HMG CoA reductase를 억제한다. 또한 체중 감소를 위한 생활양식의 변화, 규칙적인 유산소 운동, 적절한 식사요법, 즉 일일 섭취열량 및 포화지방 섭취의 감소, 식이성 섬유의 섭취 증가 등의 비약물요법이 필요하다. Thiazolidinedione 계열의 약제인 rosiglitazone과 pioglitazone은 PPARγ를 활성화시켜 인슐린저항성을 개선시키는 이외에 LDL의 감소와 HDL을 증가시켜 고지혈증을 개선시키는 효과도 있다. 비만약제인 orlistat 나 sibutramine을 사용하여 체중감소와 함께 중성지방과 LDL의 감소, HDL의 증가를 볼 수 있다.     비만과 고혈압   비만 환자의 약 60%에서 고혈압을 가지고 있다고 보고된다. 체중이 증가하면 혈압이 상승하는 기전은 명확하게 밝혀져 있지는 않지만, 비만에 따른 체액의 증가와 신장에서 소디움 흡수의 증가, 그리고 교감신경계(SNS)와 레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAS)의 활성화가 관여하고 있다. 최근에는 비만세포에서 분비되는 렙틴이 비만과 관련된 고혈압의 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 확인되고 있다. 렙틴이 시상하부에서 식욕을 억제하여 체중을 조절하는 이외에 시상하부에서 SNS을 항진시켜 혈압이 상승하게 된다. 비만하지만 정상 혈압을 가진 환자에 비하여 비만과 고혈압이 동반된 환자에서 혈장 노르에피네프린과 렙틴이 증가되어 있다는 연구도 이를 뒷받침하고 있다. 또한 유리지방산은 alpha1-adrenergic agonist로 작용하여 혈관을 수축시키고 혈압을 상승시킨다. 혈압 조절 목표는 <Fig. 3>과 같다.   1. 비만관련 고혈압의 치료 1) 체중감량 체중감량은 혈압조절 뿐만 아니라 인슐린 저항성을 개선시키고, 심박출량과 심근비대를 감소시키고, 교감신경계의 활성을 억제하는 효과가 있다. 칼로리의 제한과 저염식이를 권장하고 불포화지방산의 섭취를 늘린다.   2) 항고혈압 약제 RAS를 차단하는 약제가 비만 고혈압 환자의 치료약제로 가장 먼저 사용된다. ACE 억제제나 AII 수용체 차단제(ARB) 의 사용이 권장되며 이러한 약제는 혈압 조절 이외에도 비만 고혈압 환자에서 흔히 동반되는 좌심실 비후를 호전시키고, 단백뇨의 감소와 혈관 내피세포의 확장을 유발시키고, 대단위 연구에서 심부전의 발생과 사망률을 감소시킨다고 발표하였다. 최근에 JNC-7 지침에서 thiazide 계 이뇨제를 대부분의 고혈압 환자에게 사용하는 것을 권장하고 있다. 비만 고혈압 환자에서도 다른 항고혈압 약제와 병행사용이 도움이 된다. 특히 고용량의 이뇨제를 단독으로 사용하는 경우에는 SNS와 RAS를 자극하며, 인슐린저항성과 이상지질혈증을 조장할 수 있다. 따라서 이뇨제는 소량으로 타약제와 병용하는 것이 좋다.   칼슘차단제는 비만에서 발생하는 대사상태를 방해하지 않아 사용된다. 다만 비만 고혈압 환자에서 말초혈관의 저항이 항진되어 있는 경우가 많지 않아 이 약제의 혈압강하 효과가 적긴 하지만 비하이드로피리딘 계통을 사용한다. 알파 차단제는 비만 고혈압 환자에서 유리지방산에 의한 혈관 수축작용을 억제할 수 있다는 보고가 있어  그 사용이 기대된다. 베타 차단제는 심부전, 좌심실 비후가 있거나 특별히 교감신경계가 자극되어 있는 젊은 비만 고혈압 환자에 도움이 되지만, 대사 속도를 감소시켜 체중이 증가할 우려가 있고 당과 지질대사에 나쁜 영향을 줄 수 있어 주의가 요구된다.      결 론   비만과 동반되어 보이는 당뇨병, 고혈압, 고지혈증의 치료는 체중감량이 우선이며, 체중 감량을 시도하는 기간이라도 동반 질환의 치료가 필요하다고 생각되면 개별적으로 치료를 한다. 한 가지 약제로 동반 질환의 개선이 없으면 병합요법이나 복합약제를 사용하게 된다. 복합으로 약제를 사용할 때에는 체중에 미치는 영향과 부작용에 유의하면서 치료를 한다.   [출처 : DiaTreat Vol. 4,  NO.3]