[내분비내과] 갱년기 골다공증의 새로운 치료 가이드라인

김 상 우 충무병원 내과 Sang-Woo Kim, M.D. Division of Endocrinology and metabolism, Dept. of Internal Medicine.

서 론   갱년기 골다공증의 1차 치료 목표는 골절 예방이며, 가장 적절한 치료시기는 골다공증이 발생하기 전 상태인 골부족증이거나 갱년기의 초기 시기이다. 골밀도 검사에서 정상골밀도 소견을 보여도 골표지자 검사에서 골교체율이 증가되어 있으면 향후 골다공증이 발생할 가능성이 많으므로, 예방 치료를 하는 것이 좋다. 갱년기 골다공증의 1차 치료 약물은 여성호르몬제였으나, 2002년 WHI 연구에서 여성호르몬과 황체호르몬 복합요법이 심혈관질환과 유방암 발생이 증가시켰다는 보고 이후 그 사용이 많이 주저되고 있는 실정이다.   그러나 2004년 4월 WHI 연구에서는 여성호르몬 단독 요법이 전혀 심혈관질환 및 유방암을 발생하지 않았다고 보고 되어서 향후 어떠한 방향으로 결정이 되어야 하는지 조금 더 지켜봐야 하는 상황에 있다.  호르몬제 복용이 불가능 한 경우 비스포스포네이트 (알렌드로네이트), Selective estrogen receptor modulators (SERM, 랄록시펜)과 칼씨토닌 등의 약물이 있으나, 어떠한 경우 적절하게 사용 될 수 있는 지에 대해서는 아직 확실한 대책이 없는 실정이다. 본문에서는 WHI 결과 발표 이후의 적절한 여성호르몬 대체 요법의 방법과 최근 개발된 여러 골다공증 치료제에 대한 올바른 치료 방법에 대해서 고찰 하고자 한다.       본 론   1. 최근 치료 경향 갱년기 골다공증의 1차 치료약제는 여성호르몬제이나, 최근 WHI 연구에서(JAMA, 2002) 여성호르몬 치료의 위험성을 제시하였다. 프레마린 0.625mg/day와 함께 메드록시프로게스테론 2.5mg/day를 지속요법으로 ‘Premelle’을 5년간 투여하였을 경우, 상대적 위험도가 유방암의 경우 1.26, 심혈관 질환이 1.29, 뇌경색이 1.41 및 혈전증이 2.13으로 증가하였고, 대장암의 상대적 위험도는 0.63, 자궁내막암은 0.83 및 골반골절은 0.66으로 감소하는 결과를 보였다. 유방암의 발생이 증가하는 것은 어느 정도 알고 있던 사실이나, 심혈관 질환의 발생이 증가한다는 보고는 놀라운 결과였다. 반면 여성호르몬에 의한 골절 예방과 대장암 발생 예방하는 결과를 보였다. 이러한 이유로 최근에는 여성호르몬 요법을 급성 갱년기 증상이 있는 경우에 치료할 것을 권하고 있다.   2004년 4월 WHI 연구에서는 여성호르몬만 사용하는 경우 골절예방과 대장암 예방은 황체호르몬과 같이 사용한 결과와 유사하게 나오며, 유방암과 심혈관질환과는 무관한 것으로 보고 하였으며, stroke이 10,000명당 8명이 더 발생하였다고 한다. 이상의 결과로 보면 여성호르몬은 stroke 이외에는 부작용이 없으며, 대장암과 골절을 예방하는 좋은 결과를 보였다고 볼 수 있다. 병합요법시에 심혈관질환 및 유방암 발생의 원인은 황체호르몬이라 생각할 수 있다. Progeterone 제재 중 17-hydroxyprogesterone 유도체인 MPA나, testosterone 유도체인 norethisterone acetate 제재는 심혈관 질환과 유방암에 좋지 않은 결과를 보이나, pure progesterone 제재인 micronized progesterone과 19-norprogesterone 유도체인 trimegesterone과 normegesterol acetate는 심혈관 질환 및 유방암에 좋은 결과를 보이고 있으므로, 이러한 황체 호르몬과 같이 여성호르몬을 사용하는 경우 비교적 안전할 것으로 사료된다.   Tibolone 제재는 약한 여성호르몬, 황체호르몬 및 남성호르몬 성분을 갖고 있어서, 유방암에서는 기존 여성호르몬제 보다 안전할지는 몰라도 기존 여성호르몬에 비해서 황체호르몬과 남성호르몬의 효과로 인하여 심혈관 질환의 발생을 premarine 약물보다 심각하게 유발시킬 것을 예상할 수 있겠다.   2002년 WHI 발표 후 많은 폐경여성들이 한약제와 식물성 호르몬제인 phytoestrogen을 선호하고 있는 실정이나 여성호르몬제와 같이 골다공증과 갱년기 증상에 효과가 있는지에 대해서는 아직 증명이 되지 않고 있는 상태이다. 골다공증 치료에서 최근 병합요법에 대해서 많이 연구되고 있는 상황이다. 골밀도 증가에서 탁월한 효과를 보이나, 골절예방에 대한 효과는 현재 진행 중이며 가격-효과 면에서 신중을 기하여야 할 것으로 보인다.   2. 약물 치료의 고려 시점 1) 골다공증의 진단 골다공증 유무의 진단은 골밀도 촬영이며, 2 곳 이상을 촬영하여 낮은 골밀도를 기준으로 하는 것이 좋다. 촬영 부위는 골절이 잘 발생하는 손목, 골반과 요추 (L2-4) 등이다.   2) 갱년기 전 여성에서 골다공증 치료 35세 까지 골밀도가 증가하므로 35세 이전에 골밀도가 낮다고 치료를 할 필요는 없으며, 35세 이전에 발견된 경우 칼슘만 보충한 후 관찰하는 것이 좋다. 35세 이후 발견된 경우, 노화에 의한 골소실로 인하여 자연적인 골밀도의 증가는 기대 할 수 없으므로 비여성호르몬제 (알렌드로네이트, 칼시토닌) 등으로 치료를 시작한다.   3) 갱년기 검사 및 호르몬 치료 제한 연령 (1) 갱년기 진단 : 갱년기 시기가 되면 대부분 골다공증 치료의 대상이 되므로, 갱년기의 정확한 진단이 필요하다. 갱년기의 대표적인 증상으로는 불규칙한 월경 혹은 월경의 소실, 안면홍조, 식은땀, 심계항진, 불면증, 빈뇨, 야뇨증, 우울증 및 관절통 등이며, 갱년기가 의심되면 혈중 난포자극호르몬을 (FSH) 검사한다. 난포자극호르몬이 30 mIU/mL 이상이면 갱년기로 정의하며, 난포자극호르몬이 증가하지 않았으며 갱년기가 의심되는 경우, 혈중 여성호르몬 (E2) 수치를 검사하여 수치가 낮은 경우 여성호르몬 치료를 하면서 경과 관찰을 한다. 갱년기의 정확한 진단으로는 실험실 소견보다는 의사의 임상적 판단이 중요하다. (2) 호르몬 치료의 연령제한 : 갱년기 골다공증 치료 중 호르몬치료는 75세까지 하는 것으로 되어있으나, 최근 여러 논문에서 75세 이상의 노인에서도 여성호르몬 치료가 골밀도를 증가시키는 것으로 보고되고 있으므로 75세 이후에도 연령제한 없이 하는 것이 좋으리라 사료된다.   4) 골다공증으로 진단된 경우 골다공증은 난치성 질환이므로 골부족증이거나 골표지자가 증가된 경우부터 예방치료를 하여야하며, 골다공증으로 진단된 경우 적극적인 약물 요법을 하여야 한다. 알렌드로네이트나 칼시토닌과 같은 골다공증 치료제는 현재 보험에서 골절이 있거나 골밀도 검사에서 어느 한 곳이라도 T-score가 -3.0이하인 경우만 인정해주고 있다 (예: L-spine에서 한 곳이라도 T-score가 -3인 경우 골다공증 보험청구가 가능하다). 그러므로, T-score가 -2.5이하인 경우는 환자에게 골다공증의 위험성을 충분히 설명하여 주고 골다공증 치료제를 사용하는 것이 좋겠다.   3. 상황별 약물 선택 1) 갱년기 이전의 치료 갱년기 이전에 발생한 골다공증은 비스포스포네이트(알렌드로네이트,)가 1차치료 약제이며, 그 외에 칼시토닌을 사용할 수 있다. 알렌드로네이트나 칼시토닌을 사용시에 충분한 칼슘 섭취가 안되면, 골연화증이 올 수 있으므로 충분한 칼슘 섭취를 (1일 1,000~1,500 mg) 시켜야 한다.   2) 갱년기 골감소증의 치료 갱년기시기에 정상 골밀도를 보이며, 골교체율이 증가하지 않은 경우 치료 없이 1년 단위로 골밀도만 추적 관찰하여도 된다. 정상 골밀도를 보이며 골교체율이 증가된 경우, 호르몬제만 사용한다. 골감소증이 있는 경우, 호르몬제와 칼슘을 처방한다. 여성호르몬제에 대한 금기가 있거나, 환자가 거부하는 경우 phytoestrogen을 사용할 수도 있다.   Phytoestrogen은 식물의 싹, 콩과 강낭콩 등과 같은 식물에 풍부하며, 체내에서 여성호르몬과 같은 효과를 보인다. 이 물질은 여성호르몬 수용체에 결합하여서 여성호르몬과 항여성호르몬 효과를 보인다. 그러나 체내에서 여성호르몬 효과를 나타내기 위해서는 일반적으로 음식에서 섭취하는 것보다 아주 많은 양을 복용하여야 한다.   Phytoestrogen은 diphenolic 형태이며, lignan, isoflavon, coumestan과 resorcylic acid lactone 등의 여러 종류가 있다. 대부분 연구된 것은 isoflavon과 lignan이다. Isoflavon은 콩, 이집트 콩, 붉은 클로버, 감자, 당근, 마늘과 강낭콩과 같은 콩과류에 많이 존재한다. Isoflavon의 주된 물질은 genistein과 daidzein이다. 대부분의 콩과류는 genistein과 daidzein을 갖고 있으며, 이집트 콩과 렌즈 콩은 formonotein가 biochanin을 함유하며, 붉은 클로버는 이 4가지를 모두 갖고 있다. 아마인은(flaxseed) lignan이 많이 함유되어 있다. Lignan은 enterolactone과 enterodiold의 2가지로 구성된다. Phytoestrogen은 여성호르몬 기능을 강화시킨다. 폐경여성에서 phytoestrogen의 여성호르몬 효과는 질상피의 maturation으로 증명되어 있다. Isoflavon은 다른 phytoestrogen에 비해서 가장 강한 여성호르몬 효과를 갖고 있다.   골다공증에 대한 isoflavon의 효과는 다양한 결과를 보이고 있다. 합성 isoflavon인 ipriflavon은 골량이 낮은 폐경여성에서 골소실을 1.6~3.5% 정도로 예방하는 것으로 보고되고 있다. 붉은 클로버 isoflavon 40mg을 폐경전 여성에 복용시킨 결과 골표지자와 골밀도를 증가 시킨다는 보고가 있었고, 또 다른 연구에서는 전혀 골다공증에 대해서는 효과가 없었다는 연구 결과도 있어서, phytoestrogen의 골다공증에 대한 효과는 많은 연구가 필요하다. 호르몬치료로서 골밀도를 가장 높히는 용량은 conjugated estrogen 0.625mg/day이며 estradiol로는 2mg/day 이다.   이 이상이나 이하의 용량에서는 골다공증에 대한 효과가 다소 감소된다. 1998년 미국내분비 학회에서는 골밀도 증가율은 conjugated estrogen 보다 estradiol 제재가 약간 높은 것으로 보고 하였다. 호르몬치료는 자궁적출술을 받은 경우 여성호르몬 단독요법을 사용하며, 그렇지 않은 경우는 황체호르몬을 반드시 같이 사용하여서 자궁내막암의 발생을 억제하여야 한다. 환자가 자궁 아절제술이나 (subtotal hystrectomy) trans-vaginal hytrectomy를 받은 경우 자궁내막이 남아있으므로 황체호르몬을 병용하여야 한다. 폐경 후 최소 2년까지는 월경을 유발하는 주기적(cyclic)요법이 좋으며, 비만이거나 최근 월경과잉과 (섬유성 자궁) 함께 갱년기 증상이 있는 경우 지속적(continuous)요법은 피하는 것이 좋다. 지속적요법은 폐경된 후 5년 이상 지나거나 만 55세 이후 사용을 하며, HERS 연구에 의하면 65세 이상인 경우는 표준용량의 절반을 사용하는 것이 좋다.   최근 개발된 SERM은 심혈관 질환과 유방암을 예방하는 효과를 보이나, 갱년기 증상은 더 악화시킬 수 있는 문제점이 있으며, 골밀도 증가는 여성호르몬제 효과 보다 다소 떨어지나 골절 예방 효과가 있는 것으로 알려져 있다. SERM은 유방암이 있거나 유방암 발생가능성이 많은 환자에서 유용할 것으로 보인다. 환자가 호르몬제 복용이 곤란하거나 거부하는 경우 및 유방암이 있는 경우, 랄록시펜, 칼시토닌 혹은 알렌드로네이트틀 사용하는 것이 좋다.   3) 갱년기 골다공증의 치료 골다공증이 있는 경우 호르몬제 혹은 랄록시펜 및 칼슘과 함께 비스포네이트나 칼시토닌을 병합요법으로 치료하면 높은 골밀도 증가를 얻을 수 있다. 비스포네이트는 골다공증 치료제중 골밀도를 가장 높여서 골절을 예방하며, 초기 3개월부터 골밀도를 2~3%증가시키는 것으로 알려져 있다. 알렌드로네이트는 매일 10mg씩 복용하는 제재와 1주일에 한번 70mg씩 복용하는 제재가 나와 있으며, 리세드로네이트는 알렌드로네이트의 절반  용량인 매일 5mg 혹은 1주일에 한번 35mg씩 복용하는 제재가 있으며, 효과는 커다란 차이가 없는 것으로 알려져 있으며, 소화장애는 리세드로네이트가 적은 것으로 알려져 있다.   그 외에 매일 5mg 복용하는 제재는 골다공증 치료보다는 예방에 효과가 있어서 호르몬을 사용 못하는 골부족증인 경우 대체요법으로 사용하면 좋다. 골밀도는 치료 첫 1년에 가장 많이 증가하며 이후 골밀도 증가율은 점차 감소한다. 2년간 치료시에 골밀도의 증가는 요추가 7%, 골반이 5% 정도 증가하는 것으로 알려져 있다. 알렌드로네이트 및 리세드로네이트 제재는 흡수율이 매우 낮아서 공복에 충분한 생수와 (170~230 mL) 함께 복용하여야 하며, 복용 후 30 분간은 눕지 못하는 불편감이 있다. 식도협착과 같은 연하곤란, 심한 위장장애 및 서있거나 앉을 수 없는 환자에게는 금기 시켜야 한다.   칼시토닌은 골다공증 치료제중 진통효과가 매우 뛰어나며 골절예방에 효과가 있으나, 골밀도 증가는 알렌드로네이트에 비해 다소 떨어진다. 현재 주사제와 비강분무제가 있으며 효과는 비강분무제가 더 탁월한 것으로 알려져 있다. 칼시토닌 비강분무제 400단위와 주사제 10단위가 효능이 유사하다. 칼시토닌은 1일 200단위를 사용하는 것으로 되어 있으나, 보험에서 100단위로 제한하고 있다. 척추골절 등에 의한 심한 통증이 있는 경우 1일 400단위의 칼시토닌 혹은 주사제 1일 20단위로 1~2주 사용하면 통증이 호전되어 환자의 조기 활동이 가능해 진다. 금기 사항은 없으나,  주사제의 경우 알레르기, 구토, 안면홍조, 설사 및 두드러기 등이 있으나 대부분 저절로 호전되며 심한 경우 항히스타민을 사용하면 호전된다.   비강분무제는 거의 부작용이 없으나, 간혹 코 점막에 대한 자극증상이 있을 수 있으나 문제되지 않는다. 랄록시펜은 최근 개발된 선택적 여성호르몬 수용체 조절제(SERM, selective estrogen-receptor modulator) 이다. 현재 갱년기 골다공증 예방으로 가장 많이 사용되고 있는 약물로는 여성호르몬 약제이며, 골다공증의 치료 목적으로 사용되는 것은 비스포스포네이트가 가장 많이 이용되고 있다. 여성호르몬을 많이 사용하고 있는 이유는 갱년기 증상과 지질대사의 호전 및 골절예방 효과가 있기 때문이나, 질 출혈과 유방통증과 같은 불편 등과 장기간 복용에 따른 유방암 발생의 가능성과 환자의 암에 대한 우려로 치료에 제한성이 있다. 비스포스포네이트는 골밀도을 급격히 향상시켜서 골절을 예방하는 효과가 있으나, 복용하기가 불편하며 소화기 장애를 유발하는 문제점이 있다. 폐경여성에서 이상적인 골다공증 치료제로는 유방과 자궁에는 항여성호르몬 작용으로 유방암 및 자궁암을 예방하며, 골과 지질대사에는 여성호르몬 작용을 하여 호전시키는 약물이 가장 이상적이라 할 수 있다.   랄록시펜은 bezothiopene 구조를 갖고 있어서 골대사 및 지질대사에는 여성호르몬 작용을 하며, 자궁과 유방에는 basic side chain이 항여성호르몬 작용을 하는 이상적인 비 호르몬 물질이다. (1)랄록시펜의 골대사에 대한 효과 : 7,705명의 갱년기 골다공증 환자를 대상으로 한 MORE 연구에서 3년간 척추골절이 없는 환자에서 새로운 척추골절의 발생을 55%, 기존의 척추골절이 있는 환자에서 30% 예방하는 효과를 보였으며, 총 4년간 새로운 척추 골절의 발생을 기존의 척추골절이 없던 환자에서는 49%, 기존 척추골절이 있는 환자에서는 34% 예방하는 효과를 보였다. 특히 치료 후 4년에서 새로운 척추 골절의 발생을 기존의 척추골절이 없던 환자에서는 50%, 기존 척추골절이 있는 환자에서는 38% 예방하는 효과를 보임으로써 랄록시펜이 골절의 예방에 지속적인 효과가 있는 것으로 입증하였다. 그러나 비척추골절에서 예방은 유의한 효과를 보이지 못하였다. 이는 위약군에게 칼슘과 비타민 D를 투약으로 인한 골반골절 등의 예방 효과에 기인하는 것으로 사료되었다.      골표지자 변화에서는 다른 기존의 골흡수억제재와 유사하게 골흡수 및 골형성표지자가 치료기간 내내 일정하게 감소되는 결과를 보였다. 골밀도의 변화는 위약군에 비해서 골밀도증가가 치료 2년 후 2~3% 증가한 후에 유지 상태를 보인다. 이는 골밀도의 약간의 증가로 골절을 기존의 강력한 골흡수 억제제 정도로 예방할 수 있다는 역설적인 결과를 보인 것이다. 최근 Sarker 등은 MORE 연구를 통해서 골밀도와 골절의 상관관계를 연구한 결과, 랄록시펜에 의한 골밀도 변화와 관계없이 골절의 발생이 위약군에 비해서 효과적으로 예방되었고, 골밀도에 의한 골절의 예측은 4% 만이 설명될 수 있었다고 보고하였다. 즉 랄록시펜은 골밀도 변화에 의한 골절예방 보다는 골질의 호전과 같은 다른 골절예방 요인이 있음을 주장하였다. Mashima 등이 동물실험에서 고용량의 비스포스포네이트가 골량은 증가시키나 미세골조직의 미세한 손상과 피질골의 골변화를 유발하여서 골의 강도를 악화시키는 것으로 보고하였다. 골절의 예방에 강력한 골흡수 억제재가 효과적일지 혹은 랄록시펜이 효과적일지는 보다 많은 연구가 필요한 상태이다.   (2)랄록시펜의 자궁과 유방에 대한 효과 : 랄록시펜은 질 출혈이나 유방통이 전혀 없으며, 자궁내막의 변화가 없다. MORE 4년 연구에서 유방암은 72% 예방이 되며, 특히 여성호르몬 수용체 양성인 침습성 유방암은 84%까지 예방하는 효과를 보여서 타목시펜 보다 우수한 효과를 보였다.   (3)랄록시펜의 심혈관계에 대한 효과 : 랄록시펜은 총 콜레스테롤 특히 저밀도 지단백을 효과적으로 감소시키며, 여성호르몬 사용시 관찰되는 중성지방의 증가는 없어서 지질대사에 유익한 결과를 보였다. HERS 연구에서 여성호르몬 치료 첫해에 심혈관 질환의 악화를 보여서, 현재 심혈관 질환이 있는 환자에서는 사용에 있어서 세심한 주의가 요하는 상태이다. C-reactive 단백질은 심혈관 질환을 예측하는 염증성 표지자로 여성호르몬이나 Tibolone 사용시에 증가하나 랄록시펜 치료시에는 감소되는 유익한 결과를 보였다. 또한 혈관 내막의 확장을 시키는 효과를 보여서 향후 심혈관 질환의 예방제로 사용될 수 있겠으나, 현재 보다 많은 연구가 있어야 하겠다.   (4)랄록시펜의 뇌기능에 대한 효과 : 뇌에는 여성호르몬 수용체가 존재하며, 폐경여성에서 여성호르몬 치료를 하는 경우 알츠하이머 질명과 같은 치매가 예방되는 것으로 알려져 있다. 랄록시펜은 많은 동물실험에서 choline acetyltransferase 활성도를 증가시켜서 학습력과 기억력을 증진시키고 인간의 정서와 감정에 영향을 주는 serotonin 수용체의 발현을 증가시키는 것으로 보고 되었다. Yaffe 등이 최근 발표한 연구에 의하면 인간에서는 뇌기능에 대한 효과가 없음을 보고하였으나 이에 대한 장기간의 연구가 더 있어야 하겠다.   (5)랄록시펜의 부작용 : ㆍ안면홍조 / 치료 6개월 내에 주로 발생하며, 6개월 후에는 위약군과 유의한 차이를 보이지 않았다. 기존에 여성호르몬제를 복용하는 환자의 경우 1달간의 휴식기를 갖은 후 사용하는 것이 좋겠다.  ㆍ다리 경련 / 일반적으로 경미하게 나타나며, 대부분 저절로 소실된다.   (6)랄록시펜의 사용금기 : 랄록시펜은 여성호르몬과 마찬가지로 VTE(venous thromboembolic event)를 유발 할 수 있으므로, 환자가 장기간 움직이지 못하는 상태인 경우나 VTE의 과거력이 있는 경우 사용하지 않는 것이 좋겠다.     결 론   2002년 WHI 연구결과 발표 후 갱년기 골다공증 치료에서 여성호르몬의 치료는 많은 우려를 표하고 있으나, 2004년 WHI의 여성호르몬 치료의 결과는 매우 좋은 결과를 보이므로 적절한 황체호르몬의 사용으로 좋은 결과가 있을 것으로 사료되고, 그 외에 대처 가능한 비스포스포네이트나, SERM 등의 골다공증 치료 약물을 사용하는 것이 좋다. 중증의 골다공증이거나 골절의 위험성이 높은 경우, 골다공증 치료제의 복합요법을 사용하여서 골다공증으로 인한 골절에 대한 위험성의 노출의 시간을 줄이는 것이 좋으리라 사료된다.   [출처 : DiaTreat Vol. 4,  NO.3]