[소화기내과] H2 blocker의 실제적인 사용

문 정 섭 인제의대 서울백병원 소화기내과 Jeong - Seop Moon, M.D.& Ph.D. Dept. of Internal Medicine, Seoul Paik Hospital, Inje University College of Medicine..

서 론 인간을 포함한 포유동물의 특징 중 하나는 다량의 농축된 위산을 분비하는 것이다. 위산은 펩신과 더불어 단백질 소화 과정의 중요한 물질로 위 내 세균증식을 억제하지만 위산은 식도, 위 점막을 손상시키고 소화기 증상을 유발할 수 있다.     히스타민이 위산 분비를 자극한다는 사실은 이전부터 알려졌지만 1966년 Ash와 Schield가 히스타민의 H1, H2 수용체를 발견함으로서 히스타민 길항제(antagonist)를 이용하여 위산 분비를 억제하는 연구가 가능하게 되었다.1)   1970년 Black 등은 히스타민 H2 수용체의 선택적 억제에 대한 연구를 발표하였으며,2) 1977년에는 cimetidine이 처음으로 발매되었고 곧이어 ranitidine, famotidine, nizatidine이 개발되어 현재 사용되는 약제는 모두 4가지이다(Fig. 1).         H2 blocker는 위산 분비 기전을 발견한 이후에 이를 토대로 개발된 약제로 지금까지 소화성 궤양 치료의 근간을 이루고 있다. 본 강좌에서는 최근 연구된 H2 blocker의 치료 효과에 대해서 알아보기로 한다.     약리작용 H2 blocker는 위 벽세포(parietal cell)의 basolateral membrane에 있는 히스타민 H2 수용체를 경쟁적, 가역적으로 차단함으로 위산 분비를 억제한다. 즉 기저 위산 분비와 음식섭취 후의 위산 분비를 모두 감소시키는데 가스트린에 의해 자극되는 위산 분비보다 밤에 일어나는 기저 위산 분비 억제가 더 중요한 작용인 것으로 알려져 있다.     약물의 동태 H2 blocker는 복용시 체내에서 잘 흡수되며 음식으로 인한 흡수 저하가 없다. 하지만 제산제나 sucralfate와 같이 복용하면 흡수가 10~20% 정도 감소하고 일단 체내에 흡수되면 뇌, 태반을 포함하여 전신에 잘 분포한다.3)   흡수된 H2 blocker는 간과 신장에서 배설되지만 약제마다 다소 차이를 보인다. 즉 내복한 cimetidine, ranitidine, famotidine의 60~80%는 간에서 배설되고 nizatidine은 주로 신장으로 배설된다. 반면 정맥으로 주사하면 네 약제 모두 주로 신장을 통하여 배설된다. 따라서 신부전이 있는 환자에서는 그 정도에 따라 약제의 용량 조절이 필요하다(Table 1). 한편 투석 중에는 체내에 흡수된 약제가 제거되지는 않는다.      간부전이 있으면 cimetidine 반감기는 늘어나지만 간부전과 신부전이 같이 있지 않다면 간부전으로 인한 용량 조절은 필요 없다.3)     복용법 현재까지 알려진 복용법은 하루 용량을 아침, 저녁으로 2번 나누어 복용하는 방법, 저녁식사 후 1회 복용법, 잠자기 전 1회 복용법 등이 있으며 각 방법이 모두 사용되고 있다.4)   이전에는 cimetidine 300 mg을 1일 4회 복용하는 등 분복 하는 것이 원칙이었으나 야간의 위산이 소화성 궤양 치유에 주된 역할을 한다는 사실이 알려진 다음 저녁식사 이후 잠자기 전에 1회 투약하는 것이 여러 번 투약하는 것과 동등한 효과를 가진다고 알려져 있다.   특히 저녁식사 후 잠자기 전에 복용하면 밤의 기저위산분비를 억제 하는데 이는 궤양 치유가 밤 동안의 위산 분비 억제 정도에 비례하기 때문에 특히 중요하다.3) 약 효능면에서 ranitidine, famotidine, nizatidine은 cimetidine보다 더 강력한 H2 blocker로서 각 약제의 1일 투여 용량은 ranitidine 300 mg, famotidine 40 mg, nizatidine 300 mg이다. 6주 투여로 십이지장 궤양은 70~80%, 위궤양은 55~ 65% 치유된다.     부작용 H2 blocker는 매우 안전한 약제로 부작용 발생 빈도는 4% 미만으로 심각한 부작용은 없으며 가장 먼저 개발된 cimetidine에서 주로 보고되고 있다.     부작용의 일부는 다른 장기에 있는 H2 수용체의 억제로 인하여 발생한다. 심장은 대표적인 장기로 전신상태가 좋지 않은 상태에서 과량 정맥 주사하면 드물게 부정맥, 방실 전도장애, 저혈압, 심장마비가 발생할 수 있다. 따라서 이때는 과량을 빠른 속도로 주사하는 것은 피한다.   Cimetidine은 약한 항 안드로겐효과를 가지므로 드물게 여성형유방증, 발기부전을 일으킬 수 있다. 단기간 일반용량에서는 드물고 장기간 고용량으로 사용하면 약 반수에서 발생한다. 이와 같은 효과는 cimetidine에 국한되는 것으로 다른 H2 blocker에서는 발생하지 않는다. Cimetidine과 ranitidine을 정맥주사하면 prolactin 분비를 자극할 수 있고 cimetidine을 장기간 복용하면 유즙분비를 드물게 유발하는데 이는 뇌하수체 전엽의 H2 수용체를 차단하여 발생한다.   H2 blocker 투여 환자에서 기전은 확실치 않으나 두통, 안절부절, 불면증, 어지러움, 우울증, 기억장애, 착란, 정신병, 환각 등 신경계 증상이 보고되었다. 심각한 신경계 증상은 외래 환자에서는 드물고 주로 입원한 노년의 중환자에서 발생하며 빈도는 1% 이하이다.   골수억제는 특이 약물 반응으로 드물게 발생하며 백혈구감소증, 빈혈, 혈소판감소증, 범혈구감소증이 1% 이하에서 보고 되었다. 골수 이식을 받은 환자의 5%에서 ranitidine이 골수억제의 가능한 원인으로 생각되고 있다. 따라서 골수이식을 받은 환자에서 H2 blocker 사용은 되도록 피하도록 한다.   H2 blocker는 증상 없이 혈중 aminotransferase를 정상의 3배까지 증가시킬 수 있다. 이는 특히 정맥주사때 발생하고 치료를 계속해도 대부분 저절로 감소하며 극히 드물게 간염이 발생할 수 있지만 모든 예에서 약 복용을 중지하면 정상으로 회복된다. 따라서 H2 blocker를 복용하는 환자에게 일률적으로 간기능 검사를 시행할 필요는 없다. 또한 H2 blocker는 혈중 creatinine 수치를 15%까지 증가 시킬 수 있는데 이는 신세관에서 H2 blocker가 경쟁적으로 creatinine 분비를 억제하기 때문이다.      Cimetidine과 드물지만 ranitidine에서 중요한 약물 상호작용이 보고되었다. 즉 간의 cytochrome P450 시스템에 약물이 결합하여 이를 통해 대사되는 다른 약제의 제거를 억제할 수 있기 때문이다. 여기에는 theophylline, phenytoin, lidocaine, quinidine, warfarin 등이 포함된다. 따라서 cimetidine, ranitidine과 함께 이러한 약제를 동시 투여하면 독성 혈중농도에 도달할 수가 있다. 이러한 부작용은 아주 드물게 발생하지만 H2 blocker 투여가 필요한 경우 famotidine이나 nizatidine을 선택한다. H2 blocker를 끊은 다음 위산의 반동현상이 일시적으로 발생하지만 9일이 지나면 저절로 소실된다.3)     위, 십이지장 궤양의 치료 1994년 H. pylori 제균 요법으로 궤양의 년간 재발률이 현저히 감소한다는 사실이 알려지면서5) 궤양 치료의 개념이 근본적으로 변하게 되었다. 따라서 궤양 환자에서 먼저 H. pylori 감염 여부를 확인하고 감염 시에는 제균 요법이 필수적이다. 감염이 없으면 궤양의 주된 원인인 NSAID 외에 위산분비 증가 질환이나 크론병, 혈관부전, 바이러스 감염, 방사선 조사, 항암 약물요법 등 가능한 원인이 있는지 찾도록 한다. 하지만 궤양의 원인과 상관없이 위산 분비 억제는 위, 십이지장 궤양 치료의 가장 중요한 부분이다.   십이지장 궤양에서는 위산 분비가 증가되어 있는 반면, 위 궤양 특히 근위부의 위 궤양에서 위산 분비는 감소되어 있다. 이러한 위 궤양에서도 치료 기간이 다소 길어지는 문제는 있지만 위산 분비 억제 치료에 잘 반응한다   십이지장 궤양에서 치유는 한밤 중의 위산 감소의 정도에 직접적으로 비례하고 기저 위산분비 기간의 대부분은 밤에 일어나므로 H2 blocker는 저녁 식사 후와 잠자기 전 사이에 복용하는 것이 가장 좋다.   H2 blocker의 치료 효과는 각 약제마다 큰 차이 없이 우수한 것으로 보고되고 있지만 cimetidine과 그 이후 개발된 H2 blocker와 비교하면 이후 약제가 다소 치료효과가 우수하여 십이지장 궤양 4주 치료에서 ranitidine은 cimetidine보다 궤양 치유율이 7% 높다.6)   복용법은 아직까지 아침, 저녁으로 복용하는 방법과 저녁식사 후 잠자기 전에 복용하는 방법 등이 있다. 최근에는 1일 용량을 분복하는 것보다 저녁때 한꺼번에 투약하는 경향이다. 하지만 최근 미국의 다기관 연구에서 십이지장 궤양 환자에게 famotidine의 1일 2회 복용과 잠자기 전 복용을 비교하였을 때 치료 효과 면에서 큰 차이는 없었다.7)   결론적으로 모든 H2 blocker는 위, 십이지장 궤양 치료에서 저녁 식후와 자기 전 사이에 1회 투여하는 것이 지금까지의 2회 복용보다 편리하고 치료 효과도 동등하며 한밤 중의 기저 위산 분비를 낮게 유지할 수 있다는 점에서 바람직하다. 급성 십이지장 궤양은 4~6주, 위 궤양은 8주동안 투여한다 .      위, 십이지장 궤양의 유지용법 십이지장 궤양 환자에게 H. pylori 제균 요법으로 재발률이 현저히 감소한다는 사실이 알려지면서, 최근에는 궤양 치료에서 위산 분비 억제제의 유지요법의 역할이 크게 변하게 되었다. 즉 유지요법을 시작하기 전에 먼저 궤양 재발의 가장 중요한 위험요소인 H. pylori 감염과 NSAID 사용에 대해 알아보고 제거할 수 있는 요소가 있으면 먼저 제거하도록 한다.   따라서 위산 분비 억제제 유지요법은 고 위험군 궤양 환자에서만 시행하며 여기에는 궤양합병증의 기왕력, H. pylori 음성 환자에서의 잦은 궤양 재발, 적절한 치료에도 H. pylori 치료에 실패한 경우 등이 포함된다. 하지만 과거에 궤양 합병증이 있었던 환자라도 H. pylori 감염이 치료되면 유지요법을 시행할 필요가 없다는 보고도 있다.8) H2 blocker의 유지요법은 잠자기 전에 통상 치료용량의 반을 복용토록 한다.     NSAID에 의한 위, 십이지장 궤양의 예방과 치료 NSAID에 의한 위장관 점막 손상을 예방하기 위해서는 약제 사용을 되도록 피하고 꼭 필요한 경우 부작용이 적은 약제를 선택하도록 한다. NSAID를 꼭 사용해야 하는 경우에는 예방적으로 다른 약제를 같이 사용하는 방법과 cyclooxygenase 2-specific inhibitor 또는 nitric oxide-releasing NSAID와 같은 약제를 선택하는 방법이 있다. NSAID와 연관된 점막손상에서 소화기 증상이 나타나지 않는 경우가 많으므로 먼저 NSAID로 인하여 궤양과 출혈 등의 부작용이 발생하기 쉬운 위험 환자군을 선별하는 것이 중요하다. 이러한 위험 요소에는 연령의 증가, 고용량의 NSAID 사용, 소화성 궤양이나 출혈의 기왕력, 항응고제 또는 스테로이드 제제의 동시 사용 등이 있다.9)   NSAID 치료 시에 ranitidine을 하루 300 mg 동시 투여할 때 예방효과 면에서 십이지장 궤양은 0~1.5%의 예방 효과가 있고 위 궤양에서는 예방 효과가 없다. 한편 famotidine을 일반 용량의 2배인 80mg 사용하면 궤양 예방 효과와 증상의 호전이 보이지만10) 아직까지 NSAID에 의한 궤양 예방 목적으로 H2 blocker의 사용은 추천되지 않고 있다.   반면 PPI 제제는 NSAID 사용자에서 궤양의 예방 목적과 소화기 증상을 치유하는데 좋은 효과를 보인다.    NSAID에 의해 위, 십이지장 궤양이 발생했을 때는 먼저 약제를 중단하는 것이 중요하지만 계속 사용해야 하는 경우 산분비 억제제를 같이 사용하게 된다. 통상의 H2 blocker를 6~12주 사용하면 NSAID를 계속 사용해도 위 궤양은 75%, 십이지장 궤양은 85%에서 치유된다.11) 하지만 이런 경우 치유 속도는 지연되며 이는 궤양의 크기와 연관이 높아서 cimetidine 8주 치료시 궤양 크기가 5 mm 이하이면 90% 치유되나 5 mm 이상이면 치유율은 25%로 감소한다.     위 식도 역류 질환 위 식도 역류 질환(Gastro-esophageal reflux disease, 이하 GERD)의 약물 치료에는 제산제, PPI, H2 blocker가 사용된다.   이중 제산제는 cimetidine 개발 이전에는 널리 사용되었으나 지금은 잘 사용되지 않는다. 하지만 가슴쓰림이 발생했을때 투여하면 지속 시간은 짧지만 바로 증상의 호전을 가져오는 장점이 있다. 현재 중등도 이상의 GERD에서 치료 효과는 PPI 제제인 lansoprazole과 H2 blocker인 ranitidine을 비교했을때 각각 91%, 66%로 PPI가 H2 blocker보다 우수한 것으로 알려져 있다.12)   하지만 H2 blocker도 환자를 선별하여 사용하고 고용량을 사용하면 좋은 치료 효과를 보이는데 famotidine 40mg을 12주 동안 치료하면 치유율은 66~75%이다.13) H2 blocker의 GERD 치유율은 식도염의 심한 정도와 비례하여 grade I, II에서 80%이지만 grade III, IV에서 30~50%이다.14)   미란성 위 식도 역류 질환에서 대부분의 역류는 저녁식사 후와 한밤중 사이에 일어난다. 따라서 GERD에서 약물의 투여 시기도 치료에 중요한 요소이며15) grade I GERD에서 저녁 식후나 잠자기 전 1회 투여로 80~90%의 좋은 치료 효과를 볼 수 있다. 하지만 그 이상에서는 여러 번 투약이 필요하고 필요시 PPI 제제로 변경 사용하도록 한다.     스트레스 연관 미란성 증후군 스트레스 연관 미란성 증후군(Stress-related erosive syndrome, 이하 SRES) 치료는 일반적인 중환자 관리에 필요한 수액이나 항생제 투여, 조직의 산소공급 등이 우선되어야 한다.16)   또한 위산이 다발성 미란 병변을 형성하는데 중요하므로 위 내 산도를 낮추는 치료가 중요한 치료 원칙의 하나이다. H2 blocker는 효과와 안전성 면에서 제산제나 PPI 제제보다 우수하고 투여가 쉽기 때문에 SRES와 연관된 위장관 출혈 예방 목적으로 좋다.   SRES 예방에는 H2 blocker의 지속적 정주가 경구 제산제보다 우수하며 간헐적 주사보다 위산을 일정하게 낮게 유지하는데 더 좋은 효과를 보인다. 이때 주사 용량은 시간당 cimetidine 37.5~100 mg, ranitidine 6.25~12.5 mg, famotidine 1.7 ~2.1 mg이다.17)     위장관 출혈 위장관 출혈의 2/3는 소화성 궤양, 위염, 식도염 등 위산과 연관되어 있으며 출혈 병소의 응괴 형성과 응괴 용해 방지는 위의 pH가 높게 유지될 때 더 효과적이다.18)  따라서 H2 blocker의 위장관 출혈 예방 효과는 기대되지만 아직까지 통계적으로 증명되지 않았다.     결  론 H2 blocker는 1977년 cimetidine이 개발된 이후로 30년 가까이 궤양 치료제의 근간을 이루고 있다.  무엇보다 부작용이 적고 치료 효과가 높아 위염, 소화성 궤양, 위 식도 역류 질환에 널리 사용되고 있으며 장기간 사용으로 치료 효과 및 부작용에 대한 검증이 이루어진 약제인 점이 H2 blocker의 장점이라고 할 수 있다.   하지만 최근 PPI를 비롯한 새로운 소화기 약제가 계속 개발되고 있고 치료 적응증도 조금씩 변화하고 있으므로 각 질환에 가장 적당한 약제를 선택하는 것이 필요할 것으로 사료된다.   [출처 : DiaTreat Vol.4 No.3]