[신경과] 두통을 동반한 우울증 치료와 약제효과

김 만 호 서울의대 서울대병원 신경과 Man-Ho Kim, M.D. & Ph. D. Dept. of Neurology, Seoul National Hospital, Seoul National University College of Medicine.

두통의 분류 두통은 살면서 누구나 겪게 되는 가장 흔한 질환 중의 하나이다. 긴장성두통, 편두통이  가장 흔히 볼 수 있는 두통이고 이 밖에도 눈, 코, 부비동, 악관절 등에 이상이 있거나 뇌종양, 뇌혈관질환, 뇌막염, 삼차신경통, 고혈압, 숙취, 독성 및 약물, 저혈당, 기침 등에 의해서도 두통이 발생할 수 있다. 뇌조직 자체는 통증을 느끼지 못하며, 뇌를 둘러싸고 있는 막,  혈관, 말초신경, 근육 및 근육을 둘러싸고 있는 막 등에서 통증을 느끼게 된다. 즉 이런 조직들이 자극이되면 통증을 감지하는 신경들이 자극되고 통증이 중추신경계로 전달되어 두통을 느끼게 된다.   두통에 대한 분류는 연구자에 따라 다양하다. 혈관성두통, 근육수축성두통, 두개강내 염증 또는 부피성병변, 두개외병인에 의한 두통,  또는 급성두통, 만성두통으로 분류하기도 하고 두개강내 요인에 의한 것, 두개강외 요인에 의한 것, 긴장성두통, 편두통 등 다양하게 분류되고 있으나 현재는 국제두통협회 (International Headache association)에 제시된 1차성 두통, 2차성 두통으로 분류되고 있으며<Table 1>, 각 두통에 대해 세분화하여 진단 기준을 제시하고 있다. 특히 우울증의 경우는 어느 경우의 두통과도 동반이 될 수 있으나, 일반적으로 편두통과의 연관성에 대해 많은 연구가 되어 왔다.        두통의 진단, 발생 빈도 및 치료 긴장성두통과 편두통이 전체두통의 90%이상을 차지하고 있다. 그러나 일상생활에 장애를 줄 정도의 통증을 호소하며 병원을 찾게되는 경우의 대부분은 편두통이라고 해도 과언이 아니다. 편두통중 가장 흔한 “전조증상을 동반하지 않는 편두통”의 진단기준은 4~72시간동안의 두통기간이 적어도 5회이상 있으며 편측성, 박동성, 일상생활장애, 활동에 의한 두통증가 중 2가지 이상과 오심 또는 구토증상이나, 광선 및 소음공포증 중 하나에 해당하는 사항이 있으면서 다른 기질적인 요인에 의한 것이 아니면 편두통으로 진단을 할 수 있다.    일반적으로 편두통이란 주로 머리 한쪽에서 욱신거리는 박동성 두통을 호소하고 오심, 구토가 같이 동반되는 경우가 흔해 소화가 안되어 머리가 아프다고 생각하는 경우가 많아 내시경검사를 하는 경우도 빈번하다. 1991년 Washington county study에 의하면 남성의 경우 매년 1,000명당 6.6명에서 새로 편두통이 발생하고 여성의 경우는 14.1명이 발생한다고 되어 있다. 1year prevalence rate는 여성에서는 18%로 6%인 남성의 경우보다 높다. 특히 35세에서 45세 사이가 가장 호발 하는 연령으로 사회에서 생산성이 높은 연령층에 분포되고 있어 두통으로 인한 간접적손실도 높은 것으로 알려져 있다.    이러한 편두통 발생빈도를 고려해볼 때 1차의료진료기관을 방문하는 환자중 5명에 1명은 편두통을 동반한 환자라고 해도 과언이 아니다. 편두통에 대한 치료는  예방적인 차원에서 베타 교감신경차단제, 항우울제, 칼슘길항제, 메티서자이드 등의 세로토닌 수용체 길항제, 항경련제등을 사용한다.   그러나 베타 교감신경차단제의 경우에는 우울증, 당뇨병, 심부전, 천식이 있는 환자에서는 사용이 제한되며, 삼환계 항우울제의 경우는 anticholinergic 효과에 의한 부작용을 동반하는 경우가 많다. 특히 젊은 가임기 여성에서는 항경련제의 일종인 divalproate의 경우 기형아출산의 위험성이 있다. 편두통 발작시에 쓰이는 약으로는 에르고타민, 카페르고트, 트립탄 계열 제재가 개발되어 편두통에 이용되나 혈관질환이나 임신중에는 사용금기로 주의하여야 한다.      편두통과 우울증 동반증상 편두통 발작시 단순히 두통만 발생하는 것이 아니라 여러 가지 동반된 증상들이 많이 있다. 편의상 편두통 발작 수시간 또는 수일전에 오는 증상으로 prodrome, 수분전에  올수 있는 증상으로 aura로 구분하여 증상을 나열을 하면, <Table 2>등을 들 수 있다.         특히 Insomnia, Hypersomnia, Anorexia, Fatigue, Irritability, Depressed, Restlessness, Difficulty in concentration, Anger, Anxiety, Mental dullness 등의 증상은 우울증 증상과 유사하다. 한편 수면과 우울증, 두통과의 연관성연구에서 수면시 편두통발작을 일으키는 Nocturnal migraine의 경우는 REM sleep과 연관성이 있어 REM sleep과 우울증과의 관련성을 분석하였으나 우울증의 경우는 REM sleep과는 무관하고 우울증의 불면증은 전체 수면시간의 감소, 특히 slow wave sleep의 비율 감소와 연관성이 있다고 되어있다.     편두통과 우울증의 동반이환성 (comorbidity) 편두통 환자의 10%에서 우울증이 동반되며 lifetime prevalence는 25%로 정상인보다 3배 이상 높다.  특히 편두통에서 endogenous depression의 incidence가 높고 우울증 남성에서 편두통의 이환율이 높은 것으로 되어 있다. 1994년 영국 Primary Care Research Center에서 50개의 두통 clinic으로부터  744명의 환자를 대상으로 Hospital anxiety and depression scale이라는 questionnaire로 우울증, 불안증을 조사해본 결과 편두통환자에서 우울증을 동반한 경우가 20%, 불안증을 동반한 경우가 50%에 이르는 것으로 보고가 되었으며 두통의 빈도에는 관련성이 없는 것으로 되어 있다.    같은 해에 편두통과 우울증간의 영향을 보기위한 Longitudinal study가 발표되었다. 미시간 대학에서 1,007명을 대상으로 1989년, 1992년에 걸쳐 편두통과 우울증간의 관련성을 비교 분석한 결과 기존에 편두통이 있던 경우는 우울증이 발생할 확률이 3.2배가 높았고(95% CI 2.3 - 4.6), 기존에 우울증이 있었던 경우는 3.1배의 편두통 위험성(95% CI 2.0 - 5.0)이 있다고 보고되었다. 특히 편두통에서 우울증으로의 영향이 더 강한 것으로 되어 있다.   2000년도에 Henry Ford Health System에서 Detroit지역 4,765명의 가정주부들을 대상으로 전화 설문을 시행한 결과 편두통은 683명이 있었으며 편두통이 우울증의 시작을 예측할 수 있고 동시에 우울증이 편두통의 시작을 예측할 수 있다는 결과를 보고하였으며, 특히 두통이 심할수록 우울증의 위험성이 높았으나 (hazard ratio = 3.6) 우울증이 심한 정도는 편두통발생과 연관성이 없다고 하였다.   같은 Center에서 2003년도에 496명의 편두통, 151명의 다른 두통 및 539명의 두통이 없는 정상인을 대상으로 1997년 및 1999년에 시행한 Cohort study 결과를 발표하였다. 우울증이 편두통을 일으킬 위험성은 3.4배(OR = 3.4; 95% CI = 1.4, 8.7)이며 반대로 편두통이 우울증을 일으킬 위험성이 5.8배 (OR = 5.8; 95% CI = 2.7, 12.3)로 기존의 연구와 유사한 결과를 얻었으며, 특이할 만한 것은 이러한 위험성이 다른 종류의 두통에서는 관찰되지 않았다는 점이다.    편두통과 우울증이 같이 동반되는 기전에 대해서는 정확히 알려져 있지않다. 연구자의 특정인구집단에 대한 selection bias의 가능성, 한 질환이 다른 질환의 원인이 될 가능성, 환경 또는 유전적인 영향을 공유할 가능성, 또는 이러한 영향에 의한 신체적, 특히 뇌조직내의 생물학적인 반응을 공유할 가능성 들이 제기되고 있다.     편두통과 우울증의 생물학적 연관성 편두통의 경우에도 우울증의 경우와 유사하게 세로토닌과의 관련성에 관한 연구가 많이 보고되어 있다. Serotonin transporter gen의 allele 차이, Serotonin -1B와 1F에 대한 triptan계열 약제의 작용 등이 한 예이다.   편두통에 있어서 세로토닌이 관여한다는 구체적인 근거로 reserpine 사용시 편두통 발작을 유발할 수 있으며, MAO 억제제가 두통의 빈도와 정도를 완화하며 5-HT 나 5-hydroxytryptophan역시 편두통발작을 완화할 수 있다고 알려져 있다. 편두통과 우울증에 있어서 reserpine등에 의해 5-HT (5-Hydroxytryptamine)의 함량이 떨어지게 되면 편두통과 우울증이 악화될 수 있으며 편두통의 경우 5-HT를 다시 공급하거나 우울증의 경우 5-HTP을 공급하게 되면 증상이 약화되는 유사성으로 두 질환간의 공통적인 생물학적인 근거가 있다고 할 수 있다.   단 우울증의 경우는 5-HT에 의해 완화되지 않으며 이는 5-HT가 뇌혈관장벽을 통과하지 못함에 기인한 것으로 되어 있다. 한편 혈소판의 MAO activity는 편두통환자에서는 감소, 우울증에서는 증가가 되어 있으나 5-HT content, uptake등은 두 질환에서 저하되어 있고, 5-HT의 transport를 시사하는 혈소판의 imipramine binding test역시 두 질환에서 모두 저하되어 있다. Tyramine 대사에 있어서 sulphoconjugation 기능도 저하되어 있다고 알려져 있다.   그러나 긴장성두통에서는 imipranine binding test가 정상이며 tyramine conjugation deficit도 우울증이 동반된 두통에서만 저하된 것으로 보고되었다 (Table 3).      한편 편두통이 우울증을 유발하는지 확인을 위한 tyramine test연구가 시행되었으나 편두통환자에서 우울증이 동반된 경우에만 이상으로 나왔고 우울증이 없는 경우는 정상소견이 있어 편두통이 우울증발병의 위험인자가 된다는 사실에 대한 tyramine test에서의 생물학적인 근거는 찾지 못하였다.     우울증 치료와 두통 2000년 Albert Einstein대학에서 Lipton등에 의해 편두통과 우울증이 일상 건강생활에 미치는 영향에 대해 389명의 편두통환자 및 정상 378명을 대상으로 설문조사를 실시하였다. 연구결과로 편두통과 우울증이 일상생활에 영향을 주지만 서로 독립적으로 작용한다는 사실을 얻었다. 2001년 Puerto Rico에서 144명을 대상으로 편두통치료에 의한 우울증개선효과를 분석하였으며 편두통의 치료가 우울증 및 두통의 빈도, 강도에 효과가 있고 이러한 효과는 항우울제나 다른 정신과적인 치료와는 무관함을 발표하였다.   현재 편두통의 예방목적으로 쓰이고 있는 항우울제는 monoamine oxidase inhibitors, monoamine reuptake inhibitor로  amytriptyline등의 non-selective TCA (Tricyclic antidepressant), SSRI (Selective serotonin reuptake inhibitor), SNRI (Selective serotonin Norepinephrine reuptake inhibitor), monoamine receptor-targeted drug (trazodone), alpha 2 antagonist (mirtazapine), dopamine (bupropion) 등 모두 사용될 수 있다.   그러나 dry mouth, uninary retention 등의 cholinergic adverse effect, sedation, weight gain, tremor 등의 부작용 동반될 수 있어 환자에 따라 적절한 선택을 요한다. 항우울제의 편두통 예방효과는 우울증치료와는 직접적인 연관성이 없는 것으로 알려져 있으나, 항우울제의 편두통 예방목적사용으로 편두통에 동반된 우울증 치료에 대한 효과, 2차적으로 우울증유발위험성에 대한 감소효과, 편두통 예방효과 등의 효과를 기대할 수 있고, 동시에 긴장성두통의 치료에도 효과가 있어 두통환자에 있어서 다른 약제에 비해 유용하게 사용될 수 있는 장점이 있다.   [출처 :  DiaTreat Vol.4 No.2]