[산부인과] 호르몬 대체요법의 최신견해

박 형 무 중앙대 의대 용산병원 산부인과 폐경기클리닉 Hyoung-Moo Park, M.D. & Ph.D. Dept. of Obstebrics & Gynecology, Yongsan Hospital Chungang University College of Medicine

서  론  폐경여성에서 사용되는 호르몬 대체요법은 혈관운동성 증상, 심리적·정신적 증상, 비뇨생식계의 위축증상, 결체조직으로부터 교원질 소실에 의한 증상과 같은 급성, 아급성 폐경증상과 말기의 만성질환인 골다공증과 심혈관 질환 및 치매 등이 여성 호르몬의 결핍에 의해 발생되며 이에 따라 부족한 여성 호르몬을 보충해 주는 것이 당연한 자연적 치료법이라는 생각에서부터 출발하고 있다.   1992년 미국의사협회에서는 모든 폐경 여성은 인종에 관계없이 예방적 호르몬 요법을 고려해야 한다는 지침을 발표하였다. 미국에서는 최근까지 약 38%의 폐경 여성이 호르몬 대체요법을 받아왔고 우리나라의 경우 50~59세의 폐경 여성은 약 24%가 호르몬 사용 경험자이며 11%가 현 사용자로 보고되고 있다. 폐경이 된 여자 의사의 경우에는 무려 81%가 사용한다고 보고 되었는데 이는 스웨덴의 빈도와 비슷한 정도이다. 그러나 최근 일련의 전향적 무작위 연구 결과에 의해 호르몬 대체 요법의 적응증, 금기증, 그리고 사용시 주의점 등이 새로이 정립되는 과정에 있다.   폐경 후 호르몬 대체 요법은 해결되지 않은 몇 가지의 문제점들이 있기는 하나, 이를 감안하더라도 사용시 그 이득은 이와는 비교되지 않을 정도로 크다는 것이 일반적인 견해였다. 호르몬 대체요법은 폐경 초기에 발생되는 혈관 운동성 증상을 소실 혹은 완화시키며 정신적, 심리적 증상에 좋은 효과를 보이고, 비뇨생식기의 위축을 예방하며 골밀도 유지에 효과가 있으며 골절을 감소시키는 것으로 보고되어 있고 인지기능과 성기능을 개선시킨다고 밝혀져 있다. 최근의 여러 보고에서는 호르몬 대체요법시 이전부터 논의되어 오던 유방암, 자궁내막암, 난소암 등의 악성종양과 정맥색전혈전증과 같은 질환이 증가할 수 있음이 시사되고 있다.   특히 악성종양의 관점에서 볼 때 스테로이드형 에스트로겐 전체를 과거 “합리적으로 예견할 수 있는 발암물질”로부터 “인간에게 알려진 발암물질(known human carcinogen)”의 등급으로 상향조정시킨 미국 국립 보건원의 2002년의 결정은 많은 폐경 여성에서 호르몬 보충요법의 안정성에 대해 의구심을 일으키게 하기에 결정적인 계기가 되었을 것으로 추측된다.        WHI연구의 해석 미국 국립보건원(NIH)의 후원하에 시행된 ‘여성건강에 대한 주도적 연구(WHI:           Women’s Health Initiative)’에서는 건강한 폐경여성에서 호르몬 보충요법을 시행하고 평균 5.2년간의 추적기간을 중간분석한 결과, 호르몬 투여군은 위약군에 비해 유방암의 위험성이 유의하게 높으며 전체적인 건강상의 위험이 이득보다 높기 때문에 이 연구를 지속할 수 없어서 중단한다고 발표하였다(Fig. 1).   연구결과에 의하면 관상동맥 질환은 29%, 유방암은 26%, 졸중 41%, 폐색전증 113%의 증가를 보였던 반면, 대장암은 37%, 대퇴골절 34%의 감소를 보였다(Fig. 2).   이를 절대적 위험도로 환산하면 년간 만명 여성 호르몬을 사용시 주요관상동맥 질환은 7명, 졸증은 8명, 폐색전증은 8명, 침윤성 유방암은 8명이 증가한 반면 대장암은 6명, 대퇴골절은 5명이 감소하였다.(Table. 1)   연구의 한계점으로는 통계학적인 제한점등 여러가지가 있겠으나, 투여된 약제가 CEE와 MPA의 한 종류, 한 용량, 그리고 한 가지의 투여경로에 의해 초래된 결과라는 제한점이 있으며 따라서 이 연구결과는 이들 제제의 사용결과로 국한하여야 하며 모든 호르몬 대체요법 제제에 일반적으로 적용하여서는 안 된다는 점이다. 또한 에스트로겐의 단독투여에 대한 연구에서는 이러한 위험성이 아직 나타나지 않기 때문에 향후 8년간 지속적으로 연구를 진행하기로 하고 있다.        북미폐경학회의 견해 이러한 연구결과를 토대로 하여 북미폐경학회(NAMS)는 2002년 폐경 여성의 호르몬제 사용에 관한 지침을 발표하였다. 그 내용은 다음과 같다. 호르몬 요법의 일차 적응증은 폐경 증상의 치료이며 프로게스토겐 사용의 유일한 적응증은 에스트로겐요법으로부터 자궁 내막의 보호이다.   관상동맥질환의 일차 또는 이차 예방 목적으로 호르몬 대체요법을 사용해서는 안된다. 또 에스트로겐 단독 요법도 관상 동맥 질환에 대한 효과가 아직 명확하지 않으므로 확실한 자료가 나올 때까지 관상 동맥 질환의 일차나 이차 예방을 위해 사용해서는 안 된다.   많은 에스트로겐/프로제스토겐 복합 제제 및 에스트로겐 제제가 폐경 여성에서 골다공증 예방으로 미국 식약청의 승인을 받았지만, 이들 요법은 위험이 따르기 때문에 각 경우에 위험성과 유익성을 비교해 대체 요법을 고려해본다.   치료 목표, 유익성과 위험성을 고려하여 최단 기간 사용해야 하며 표준보다 저용량의 호르몬 대체요법을 고려해야 하고 다른 투여 경로가 이점을 제공할 수 있으나, 유익성/위험성의 비를 고려해야 한다.   호르몬 대체 요법을 고려중인 모든 여성에게 개별적인 위험성이 고려되어야 하며 이미 알려진 위험성을 알려 주어야 한다. 따라서 호르몬 대체 요법의 고려시 각 개인의 잠정적인 유익성과 위험성을 평가하여 호르몬 대체요법의 개인화가 필요하다는 점이 무엇보다 중요하다고 하였다.      미국심장협회(American Heart Association)의 견해 미국심장협회(American Heart Asso ciation)는 심혈관질환과 관련해서 호르몬 보충요법의 역할에 대해 다음과 사항을 권고하였다. 이차적예방에 대해 1) 호르몬 보충요법은 심혈관질환의 이차적예방을 위한 목적으로 사용되어서는 안되며, 2) 심혈관질환을 가진여성에서 에스트로겐/호르몬 보충요법을 계속할 것인가, 중단할 것인가의 결정은 확립된 비관상동맥(non-coronary)의 유익성과 위험성 그리고 환자의 선호도에 기초를 두어야 한다. 3) 만약 호르몬 보충요법을 시행중에 급성 심혈관 질환의 이벤트 예를들면 심장발작 혹은 졸중등이 발생하거나, 혹은 부동상태로 되면, 호르몬 보충요법의 중단을 고려하거나 혹은 입원하는 동안 부동상태와 연관된 정맥색전혈전의 위험성을 최소화하기위해 항응고제예방(anticoagulant prophylaxis)를 고려해야 한다.   호르몬 보충요법의 재사용은 증명된 비관상동맥의 유익성과 위험성 그리로 환자의 선호도에 기초를 두어야 한다고 하였다. 일차예방에 대해 1) 무작위 임상연구가 진행중임으로 일차예방을 위한 명확한 임상적 권고는 유보되고 있으며, 2)호르몬 보충요법이 심혈관질환의 일차적예방을 위한 유일한 적응증으로 처방되어야 한다고 제안할만한 자료가 현재로서는 충분치 않고, 3) 호르몬 보충요법의 시작과 지속은 입증된 관상동맥외의 유익성과 위험성, 그리고 아마도 관상동맥에 대한 유익성과 위험성 그리고 환자의 선호도에 기초를 두어야 한다고 하였다.   이러한 임상적권고사항을 만드는데 사용되었된 대부분의 자료는 표준용량의 경구 CEE/MPA에 기초를 두고 있다. 따라서 현재 시험된 이외의 에스트로겐/호르몬 보충요법, 즉 다른 에스트로겐/프로게스트론 제재, 다른용량과 투여경로등이 임상적인 심혈관질환의 최종목표에 어떠한 영향을 미칠지는 명확치는 않다고 하였다.     미국 Preventive Services Task Force의 견해 미국 Preventive Services Task Force에서는 그동안 발표된 호르몬 대체요법이 폐경후 만성질환에 미치는 영향을 연구한 무작위 대조연구를 분석한 결과 폐경여성에서 만성질환의 일차적 예방을 위해 에스트로겐-프로게스토겐 복합요법을 상용적으로 사용하지 말 것을 권고하였다. 그러나 자궁절제술을 받은 폐경여성에서는 만성질환의 예방을 위한 에스트로겐 단독요법의 사용에 대해 반대나 찬성을 권고하기에는 증거가 불충분하다고 하였다.   에스트로겐-프로게스토겐 요법을 사용시 유익성과 유해성의 양면이 관찰되기는 하나, 대부분의 여성에서는 유해한 효과가 만성질환 예방의 유익성을 상회하는 것 같으며, 다만 에스트로겐 프로게스토겐 요법과 연관된 위험의 절대적 증가가 그다지 크지는 않다고 하였다.   유익성으로는 골밀도의 증가, 골절위험의 감소, 직장대장암의 위험의 감소이며 유해성으로는 유방암 위험의 증가, 혈전색전증, 관상동맥질환, 졸중, 그리고 담낭염 위험의 증가를 들 수 있다. 에스트로겐 프로게스토겐 요법이 치매, 인지기능, 난소암, 유방암과 심혈관질환 혹은 모든 원인으로 인한 사망에 미치는 영향은 결정하기에는 증거가 불충분하다고 하였다. USPSTF는 폐경여성에서 호르몬 대체요법의 가장 최대의 적응증인 혈관운동성증상, 혹은 비뇨생식기 증상에 대한 에스트로겐 프로게스토겐 복합요법의 효과는 평가하지 않았다.     미국 식약청 견해 이에 따라 2003년 1월 8일 미국 식약청은 폐경여성에서 사용되는 에스트로겐과 에스트로겐-프로게스토겐 복합제제에 대한 새로운 라벨의 사용을 허락하였다. 라벨의 개정은 2002에 발표된 WHI의 자료에 기초를 두고 있다.   식약청이 허락한 새로운 라벨은 수정된 적응증과 금기증과 함께 새로운 사각 테두리 경고문 (boxed warning)이 삽입되어, 가장 높은 수준의 경고를 함유함으로서 호르몬을 사용시 심근경색, 졸중 그리고 유방암의 위험성이 증가된다는 사실을 강조하였다. 경고는 이러한 제품들이 심혈관 질환의 예방을 위해 그 사용이 허가되지 않았음을 또한 강조하고 있다.   개정된 적응증을 살펴보면 폐경과 관련된 중등증, 중증의 혈관운동성 증상들의 치료, 폐경과 관련된 중등증-중증의 외음부와 질 위축(건조감과 자극)의 치료이며 이러한 제제들이 외음부와 질 위축증상의 치료만을 목적으로 처방될 때 국소적인 질제제를 고려해야 한다. 마지막으로 폐경 후 골다공증의 예방이다.   이러한 제제들이 폐경후 골다공증의 예방만을 목적으로 처방될 때 이미 허가된 비-에스트로겐 치료가 조심스럽게 고려되어야 한다. 그리고 에스트로겐이나 에스트로겐-프로게스토겐 복합제제는 골다공증의 유의한 위험성이 이 약의 사용시 위험성을 상회하는 폐경여성에 한해 고려되어야 한다.   개정된 금기증으로는 임신 혹은 임신이 의심되는 경우, 진단되지 않는 비정상 질출혈, 유방암 혹은 유방암이 의심되거나, 유방암의 병력, 에스트로겐 의존성 종양 혹은 에스트로겐 의존성 종양이 의심되는 경우, 활동성 심부정맥혈전, 폐색전 혹은 이러한 병력, 활동성 혹은 최근의 혈전 색전증(중풍 혹은 심근경색), 약에 대한 과민성이다.   미국식약청의 관점에서 에스트로겐 단독요법과 에스트로겐-프로게스토겐 복합요법을 하나의 동일한 범주로 간주하고 있다. 식약청은 WHI연구에서 보여진 에스트로겐-프로게스토겐 복합요법의 효과를 모든 부류의 에스트로겐 단독요법와 에스트로겐-프로게스토겐 복합요법에 적용하기로 결정하였다. 다른 용량의 CEE와 MPA, 에스트로겐과 프로게스토겐의 다른 복합시 그 효과가 WHI에서는 연구되지 않았고 또한 비교가 되는 자료가 없지만 이들 제제를 사용시 위험성들은 동일한 것으로 추측되어야 한다고 하였다.   결국 이들의 견해는 이러한 위험성들로 인해 에스트로겐 단독 혹은 에스트로겐-프로게스토겐 복합사용은 각 개인의 치료목적과 위험성감소에 일치하는 최소 유효용량으로 최단기간 처방되어야만 한다는 것이다.     결 론 이상의 내용을 종합하여 볼때 현재로서는 치료의 목표 이점과 위험성을 고려하여 최단기간 사용해야 하며 표준보다 낮은 용량과 다른 투여경로를 고려하여야 할 것이다. 또한 좀더 많은 자료가 확보될 때까지 관상동맥 질환의 일차예방이나 이차예방을 위한 목적으로는 사용하지 않아야 할 것이다. 향후 호르몬 대체요법은 전체적인 관점에서보다는 개별화된 요법의 관점에서 손익계산을 논하게 될 것이다. 다만 현재로서는 이러한 다른 개별화된 방법들에 대한 적절한 비교가 없기 때문에 당분간 그 동안의 연구결과를 바탕으로 각 개인의 특성에 적합하고 좀더 차별화된 호르몬 대체요법을 시행하여야 할 것으로 생각된다.   [출처 : DiaTreat Vol.3 No.2]