[내분비내과] 인슐린 저항성의 치료 이점과 치료대책

 

 

신 현 호 성균관의대 삼성제일병원 내과 Hyun-Ho Shin, M.D.&Ph.D. Dept. of Medicine, Samsung Cheil Hospital,                Sungkyunkwan University School of Medicine

서 론   인슐린 저항성(insulin resistance)으로 인하여 유발되는 대사증후군(metabolic syndrome)은 고혈압, 고혈당증(hyperglycemia), 이상지질혈증(dyslipidemia) 및 복부내장형 비만증(visceral obesity)으로 특색을 나타내지만 최근에 와서는 혈관내피기능의 장애(endothelial dysfunction), 혈관의 염증반응(vascular inflammation)과 혈액 응고 이상(blood coagulation abnormality)도 함께 동반되는 것으로 알려져 있다(Table 1).     따라서 인슐린 저항성으로  인하여 죽상동맥경화증(atherosclerosis)이 조장될 수 있고 아울러 심혈관질환의 중요한 위험요소로 대두되고 있다.  이러한 인슐린저항성은 결국 여러 대사적 장애로 귀결된다고 하여 근래에는 대사증후군(metabolic syndrome)이라고 일컬어지기도 한다. 대부분의 급성 관동맥 질환의 발현(acute coronary event)은 진행된 죽상동맥경화판(atherosclerotic plaque)의 파열에 기인하는 경우가 많다. 인슐린 저항성에 관여되는 많은 요소들이 이러한 죽상동맥경화의 진전에 관련되어 있다(Fig. 1, 2, 3).   혈관 내피세포기능의 이상(endothelial dysfunction)이 죽상동맥경화의 중요한 요인이 될 수 있는데 이러한 내피의 이상은 고LDL-콜레스테롤혈증, 고혈압, 고혈당증 등에 의해 더 조장될 수 있다. 고혈압과 고LDL-콜레스테롤혈증은 혈액내의 백혈구가 혈관내피에 잘 부착되도록 하고, 대식세포(macrophage) 및 혈관 평활근(vascular smooth muscle) 세포의 증식을 조장하는데 이들은 모두 죽상동맥경화의 진행에 중심적 역할을 한다.           인슐린 저항성의 치료이점   인슐린 저항성의 치료의 이점으로는 위에서 살펴 본 바와 같이 죽상동맥경화증의 발현과 진행을 지연시키거나 방지하는데 있다고도 볼 수 있으며, 아울러 죽상동맥경화증으로 유발되는 여러 심혈관질환의 발생과 그에 의한 사망률을 감소시킬 수 있다는 점이다.     인슐린 저항성의 치료대책   1. 치료목표 인슐린 저항성으로 기인된 대사성 증후군의 치료 목표로는 혈압을 125/75 mm Hg 미만으로 조절하고, 공복 혈당을 110 mg/dL 미만으로 하고, LDL 콜레스테롤 100 mg/dL 미만, triglyceride (TG) 150 mg/dL 미만, HDL 콜레스테롤은 남자의 경우 40 mg/dL 이상, 여자의 경우 50 mg/dL 이상으로 되도록 한다. ATP-III에 의하면 혈중 TG 농도가 200 mg/dL 이상인 대부분의 대사증후군의 환자에서 치료 목표의 기준치로 non-HDL 콜레스테롤의 사용을 권한다. 즉, 총 콜레스테롤에서 HDL 콜레스테롤을 감한 수치로서 LDL 콜레스테롤의 치료 목표 수치에 30 mg/dL을 더 한 값이 된다.   즉, 위험인자가 없거나 하나인 환자에서는 non-HDL 콜레스테롤을 190 mg/dL 미만, 위험인자가 둘 이상인 경우는 160 mg/dL 미만, 그리고 심혈관질환의 2차예방을 위해서나 혹은 당뇨가 있는 환자에서는 130 mg/dL 미만으로 유지하는 것을 목표로 하여 치료 방침을 세워나가게 된다. 이러한 목표를 도달하기 위한 치료는 생활요법과 약물요법으로 나누어 생각해 볼 수 있겠다.   2. 치료적 생활양식의 개선 (therapeutic lifestyle change : TLC) 치료목표를 달성하기 위해서는 식이요법, 적절한 운동 및 체중조절 등의 치료적 생활양식의 개선 (therapeutic lifestyle change: TLC)이 먼저 강력하게 권고되어야 한다.   1) 식이요법 대사증후군 치료의 최종 목적인 심혈관질환 예방을 위한 적정한 식이요법에 대해서는 약간의 논란이 있기는 하지만 단순 탄수화물, 전분 그리고 포화지방산의 섭취를 제한하자는 데에는 이견이 없는 듯하다1).  지방섭취를 너무 엄격히 제한하는 것은 오히려 탄수화물의 섭취를 보상적으로 증가시켜서 대사증후군에서의 고인슐린혈증, glucose tolerance, 이상지질혈증 등을 오히려 더 악화시킬 수도 있어 이롭지 않을 수 있다. Saturated fat에 대체하기 위해 탄수화물 대신에 monosaturated fat 혹은 polyunsaturated fat를 주로 하는 지중해식 식사 (Mediterranean diet)가 인슐린 감수성을 개선하고 혈당을 떨어뜨리고 아울러 TG 및 LDL 콜레스테롤을 감소시키고 HDL 콜레스테롤을 증가시킨다고 한다.   냉해 생선에서 발견되는 polyunsaturated fat인 omega-3 fatty acid는 하루 약 1~3 g의 섭취로 항혈전, 항염증성 및 항산화성 작용이 나타날 수 있으며 고용량으로 3~5 g의 섭취는 혈장 TG를 약 30 ~ 50% 정도 감소시킬 수도 있다고 한다2). 복합 탄수화물 및 섬유질의 섭취를 늘리면 식후 고혈당증, 고인슐린혈증 및 총 콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤의 감소에도 효과가 있어 심혈관질환의 감소에 효과적일 수 있다고 알려져 있다.   2) 운동요법 규칙적인 운동은 인슐린 감수성을 증진시키며 인슐린 저항성의 주요 장소인 근 골격근에서의 당 흡수를 항진시키고 장기간의 적절한 운동은 복부 내장 지방의 감소를 가져와 인슐린 저항성이 개선될 수 있다3). 또한 규칙적인 운동은 HDL 콜레스테롤을 증가시키고 LDL 콜레스테롤의 particle 크기를 변화시켜 죽상동맥경화의 발현에 덜 위험하게 하는  효과를 줄 수 있어 결국은 대사증후군에서의 심혈관질환의 위험과 사망률을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다.   3) 체중 감소 인슐린 저항성은 과체중이나 비만과 관련되어 있어 체중 조절은 간과 근골격근에서의 인슐린 감수성을 증진시켜 혈중 당농도를 감소시키는 효과를 준다4). 5~10%의 체중 감소는 고혈압과 이상지질혈증 등의 심혈관질환의 위험 요인들을 개선시킬 수 있다. 과체중 및 비만 환자에서의 체중 감소는 증가되었던 TG 농도를 감소시키고, 감소되었던 HDL 콜레스테롤을 상승시키는 효과를 볼 수 있다5). 이러한 결과는 운동과 체중 감소가 동시에 이루어지면 더 상승하는 효과가 나타난다고 한다.   3. 약물요법 1) Statin 제제 Pravastatin을 사용한 CARE (Cholesterol and Recurrent Events) trial이나 LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin) trial, 그리고 simvastatin을 사용한  Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]에서 인슐린 저항성이 있다고 볼 수 있는 당뇨병 환자를 대상으로 한 결과를 보면 모두 관동맥 질환의 감소를 나타내는 결과를 확인하였다6~9).  이러한 효과는 statin에 의한 LDL 콜레스테롤의 감소효과일 수도 있지만 염증 반응 진행의 한 표지자인 high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP)를 감소시키는 등의 여러 다양한 효과에도 기인한다고 보여 진다.   또한 Heart Protection Study (HPS)에 의하면 관동맥 질환이나 다른 여러 위험인자를 가진 다양한 환자에서 statin 치료는 심근경색증을 비롯한 주요 심혈관질환의 발생을 의미있게 감소시켰고, 이러한 효과는 statin을 장기간 사용할수록 더 증가되었고 75세 이상의 고령 환자에서도 효과가 있었다고 한다. 또한 기저 LDL 콜레스테롤치가 100 mg/dL 미만인 환자에서도 statin 치료로 주요 심혈관질환을 25%나 감소시켰다는 점은 적극적인 지질의 조절이 중요하다는 점을 다시금 일깨워 주고 있다고 본다10).   2) Fibrate 제제 Fibric acid 계열의 약제인 gemfibrozil이나 fenofibrate등은 인슐린 저항성으로 일어나는 대사증후군의 이상지질혈증을 개선시킨다. Diabetic Atherosclerosis Intervention Study (DAIS)에 의하면 인슐린 저항성이 있는 제2형 당뇨환자에서 fenofibrate를 사용하여 LDL 콜레스테롤은 7% 감소, HDL 코레스테롤은 6% 증가, TG는 30% 감소되었고 죽상동맥경화를 잘 일으킬 수 있다고 알려진 small, dense LDL particle은 덜 죽상동맥경화적인 large buoyant LDL particle로 redistribution 시키는 효과를 가져다주었다고 한다11).   3) ACE 억제제 HOPE study에 의하면 ramipril의 사용으로 당뇨의 발생 위험을 34% 감소시켰다고 하는데 이러한 ACE 억제제의 적절한 사용은 췌장의 베타 세포의 기능에 필수적인 potassium의 손실을 방지하고 혈관확장 작용으로 췌장과 근육세포에 혈류 공급을 개선하여 베타 세포의 기능과 근육으로의 인슐린에 매개되는 당 흡수를 증가시키는 효과로 기인하리라고 추측된다. 또한 ACE 억제제는 bradykinin을 증가시켜 nitric oxide의 생성을 증가시키고 근육에서 insulin-mediated glucose uptake를 항진시킨다는 점도 한 요인이 될 수 있다12).   4) Thiazolidinedione제제의 치료 효과 (Table 2) Thiazolidinedione계 약제로는 현재 rosiglitazone과 pioglitazone이 사용되고 있는데, 이들 약제는 peroxisome proliferator-activated recepor-를 활성화하여 지방조직과 평할근에서 당 흡수를 증진시킨다. 즉, 인슐린 저항성 증후군인 대사증후군에서 이러한 insulin sensitizer의 사용은 공복시 그리고 식후 고혈당증에서 고인슐린혈증을 개선시키는데 효과적이다. 이상지질혈증의 개선으로 특히 rosiglitazone의 경우 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 효과가 있으며, 사용 초기에는 LDL 콜레스테롤이 조금 상승되나 시간이 지나면서 점차 감소되는 쪽으로 진행된다13).   또한 thiazolidinedione은 LDL 구성의 특성을 변화시켜 크기를 증가시키고 밀도를 감소시킨다. 즉, small, dense LDL 양상을 large, buoyant LDL 형태로 변화시키는 역할을 한다14) (Fig. 4), Small, dense LDL이 훨씬 더 죽상동맥경화증의 발현을 조장하므로 이러한 thiazolidinedione의 효과는 심혈관질환의 예방에 도움이 된다고 보여 진다. 또한 thiazolidinedione은 혈압 강하 효과가 있으며, 그 중 rosiglitazone은 angiotensin II의 전구물질인 angiotensinogen의 발현 및 분비를 감소시키는 효과가 알려져 있다. Angiotensin II는 LDL의 산화를 증가시키고 혈관의 평활근세포의 증식을 조장하는 등의 죽상동맥경화를 조장하는 역할을 하므로 이러한 rosiglitazone의 역할은 중요하여 보인다.   죽상동맥경화의 예견자로 알려져 있는 미세단백뇨(microalbuminuria)도 thiazolidinedione에 의해 감소된다15). Thiazolidinedione은 다른 항당뇨약제와 같이 혈당조절 결과의 한 일환으로 체중 증가가 야기될 수 있는데 rosiglitazone이나 pioglitazone 모두 지방의 재분배를 촉진한다고 알려져 있다16~17).   즉, 심혈관질환의 위험과 관련이 있는 복부의 중심 내장형 지방을 복부의 피하나 다른 부분으로 저장하도록 하여 유리한 점이 된다고 볼 수 있다. 혈관의 내피(vascular endothelium)는 혈관의 탄력을 유지하고 혈관 확장 혹은 수축 그리고 혈액 응고 등에 관여되는 물질들의 생성 등에도 관여된다. 인슐린 저항성에서 나타나는 혈관 내피의 이러한 활동의 장애는 thiazolidinedione에 개선될 수 있다 (Fig.   5). 내피세포의 기능 부전(endothelial dysfunction)에 관여되는 한 요소인 활성 산소계(ROS)도 rosiglitazone에 의해 감소될 수 있다. 또한 thiazolidinedione은 항염증효과를 가지고 있어 rosiglitazone은 혈장 CRP를 약 30% 감소시킨다고 한다18).  또한 thiazolidinedione은 MCP-1도 감소시키며, 단핵구(monocyte)의 내피세포 통과를 억제하여 대식세포의 생성이 제한되며 이러한 현상은 LDL 산화의 감소와 아울러 죽상동맥경화 병변지역에서 포말세포(foam cell)의 형성을 억제하는 효과를 갖는다. 또한 thiazolidinedione은 혈관 평활근세포의 증식을 저하시키고19), chemoattactant에 의한 이동을 감소시키는 작용이 있어 죽상동맥경화의 진행을 억제하는 한 효과를 나타낸다고 보여 진다20). Thiazolidinedione은 동맥경화판의 파열과 혈전(thrombus) 형성을 감소시키는 효과도 알려져 있다.   Rosiglitazone은 MMP-9의 활성을 감소시켜 동맥경화판의 파열을 제한시킨다21~22).  Thiazolidinedione은 인슐린저항성증후군에서 흔히 나타나는 혈액 응고 성향을 개선시켜 주는 효과가 있다. 한 연구에 의하면 제2형 당뇨환자에서 sulfonylurea와 rosiglitazone의 병합요법은 PAI-1 활성을 34% 감소시켰다고 한다23). 이러한 PAI-1의 감소효과는 혈전의 형성을 약화시켜 급성 관동맥질환의 발현을 방지하는 데 기여가 되리라고 여겨진다.     결 론   죽상동맥경화증의 발현으로 결국은 여러 주요한 심혈관질환의 위험을 높이게 되는 인슐린 저항성에 대한 적절한 치료 대책은 중요하게 고려되어야 한다. 우리나라에서도 의료인과 환자 모두 인슐린 저항성에 대한 관심을 갖고 적극적인 생활요법과 아울러 필요한 경우 약물요법으로 심혈관 질환의 조기 발병과 사망률을 감소시키는 노력이 절실히 필요한 시점이라고 생각된다. [출처 : DiaTreat  Vol.3  No.4]