SGLT-2 억제제, 당뇨 치료의 또 다른 지향점 제시

김신곤 교수, "심부전 위험, 당뇨 치료의 새로운 패러다임 이끌 것"

제2형 당뇨병 환자는 기본적으로 심부전 위험이 매우 높고, 당뇨 환자에서 심부전이 있을 경우 사망률이 5배 이상 증가하는 것으로 나타나, 뇌졸중이나 심근경색 등과 같은 죽상경화증 대비 치료옵션이 현저히 부족한 심부전 예방 중요성이 날로 증가하고 있다.

이런 와중에 최근 SGLT-2 억제제의 심혈관 관련 임상 중 최대 규모 임상인 DECLARE-TIMI 58 연구 결과, '포시가'가 심부전으로 인한 입원 및 심혈관 사망을 17% 감소시키며 심부전 예방 효과를 입증해, SGLT-2 억제제가 제2형 당뇨 환자에서 심부전 예방에 효과적인 치료옵션임이 확실해졌다. 

27일 한국아스트라제네카는 서울 더 플라자 호텔에서 기자간담회를 열고, 최근 미국심장학회(AHA) 연례학술대회에서 발표된 SGLT-2 억제제 '포시가(성분명 다파글리플로진)'의 심혈관계 영향 연구(CVOT, Cardiovascular Outcome Trial) DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) -TIMI 58 연구의 주요 결과 및 임상적 의의와 가치에 대해 소개했다.

고려대학교 당뇨병센터장 김신곤 교수는 ‘당뇨병 치료제의 심혈관계 안전성 연구(CVOT) 현황’이라는 주제 발표를 통해 “제2형 당뇨병 환자는 심부전 위험이 매우 높고, 심부전은 심근경색이나 뇌졸중보다 먼저 나타나는 심혈관 합병증으로 당뇨병 환자에게 심부전이 있을 경우 사망률이 5배 이상 증가한다”며 당뇨 합병증으로서 심부전의 위험에 대해 강조했다.

이어 그는 “2008년 FDA가 모든 제2형 당뇨병 치료제들로 하여금 심혈관계 위험을 야기하지 않음을 입증하는 것이 오늘날 광범위하게 진행되는 심혈관계 안전성 연구(CVOT)의 배경”이며, 특히 “철저한 혈당 관리만으로는 심혈관계 합병증 예방에 별다른 성과가 없었던 것을 고려하면, 이번에 발표된 DECLAR 연구의 심부전 감소 결과는 주목할 만하다”고 말했다.

실제 지난 2015년 베링거인겔하임은 EMPA-REG OUTCOME 연구 결과를 통해 자사의 SGLT-2 억제제 '자디앙(성분명 엠파글리플로진)'의 심혈관 안전성을 입증한 바 있으며, 뒤이어 얀센 역시 2017년 CANVAS 연구 결과를 발표하며 '인보카나(성분명 카나글리플로진)'의 심혈관 안전성을 입증했다.

이번에 아스트라제네카가 발표한 '포시가'의 DECLARE-TIMI 58 연구는 기존 SGLT-2 억제제의 심혈관 관련 연구 중 가장 규모가 크고 가장 오랜 기간 추적관찰(추적관찰 중앙값 4.2년)한 연구로서, 전 세계 33개국 17,000여 명의 환자가 참여한 모든 계열 당뇨 치료제의 심혈관계 안전성 연구(CVOT) 중에서도 가장 큰 규모로 진행됐다.

뿐만 아니라 심혈관계 기왕력 없이 흡연, 고혈압, 이상지질혈증 등 심혈관계 위험요인만 보유한 환자를 과반수 이상(59.4%) 포함해 임상 디자인 당시부터 전문가들의 주목을 받았던 연구다.

연구 결과, '포시가'는 MACE 결과치에 따라 위약 대비 심혈관 안전성에서는 비열등성을 입증했으며, 심혈관 사망 혹은 심부전으로 인한 입원율은 위약 대비 17% 감소시킨 것으로 나타났다(그림1A).

‘자디앙’이나 ‘인보카나’가 MACE 발생률을 유의하게 감소시키며, 전체 사망률을 감소를 불어온 것과는 다소 차이가 있는 결과다.

이에 대해 김신곤 교수는 애초 임상에 참여한 환자의 심혈관질환 기왕력 분포가 다르다는 것을 강조했다.

DECLARE-TIMI 58 연구에 참여한 환자의 절반 이상이 심혈관질환 기왕력이 없는 환자로, 기존 연구들과는 다르게 실제 진료환경과 가장 비슷한 임상 디자인을 가지고 있다는 것이다. 때문에 MACE의 발생 또한 적을 수밖에 없으며, 실제 심혈관 사망률 감소를 입증하기까지는 오랜 기간이 소요될 것으로 생각한다는 것이다.

무엇보다 김신곤 교수는 이번 연구결과에서 심혈관질환 기왕력 없이 심혈관계 위험요인만 보유한 환자에서의 심부전 예방 효과와 신기능 악화 방지 효과에 주목했다.

해당 연구의 심혈관질환 기왕력이 있는 환자와 심혈관질환 기왕력 없이 심혈관계 위험요인만 보유한 환자를 하위분석한 결과(그림2)를 살펴보면, 심혈관계 위험요인만 보유한 환자에서 심부전으로 인한 입원율이 유의하게 떨어지는 것을 볼 수 있다.

또한 이번 연구에서는 eGFR 60 mL/min/1.73m² 이하 환자에서 40% 이상의 지속적인 감소, 말기 단계 신질환 발생, 신장 혹은 심혈관 원인으로의 사망으로 통합 평가된 신장 사건을 분석한 결과, 포시가 군에서는 4.3%, 위약군은 5.6% 발생하며, '포시가'가 위약 대비 24% 발생위험을 감소시킨 것으로 나타났다(그림1C).

이 역시 하위분석에서도 심혈관질환 기왕력 관계없이 동일하게 나타나(그림2), 심혈관질환 위험요소를 1개 이상 가진 당뇨 환자에서 신장 효과 또한 확실히 입증했다는 해석이다.

김신곤 교수는 마지막으로 당뇨 환자에서 심근병증의 위험성을 강조하며, “죽상경화질환은 현재 다양한 치료제들이 개발되어 효과를 입증하고 있는 반면, 심부전과 같은 심근병증은 상대적으로 효과적인 치료옵션이 많지 않아 향후 당뇨 치료 패러다임도 심부전 예방에 대한 중요도를 반영하는 방향으로 변화되어야 할 것”임을 강조했다.
 
이날 ‘DECLARE의 주요 연구결과와 임상적 의의’에 대해 발표한 이스라엘 국가당뇨병위원회 의장 이타머 라즈(Itmar Raz) 교수는 “심부전으로 인한 입원 또는 심혈관계 사망이 심혈관질환 기왕력에 상관없이 전체 환자군에서 일관성 있게 감소된 점은 심혈관계 질환의 1차 예방 가능성을 제시한다”고 강조하며, “특히 이번 연구는 실제 진료 현장과 유사하게 심혈관질환 기왕력이 없는 60%의 환자를 포함함으로써 환자 치료에 유용하게 참고할 수 있다는 점에서 의미가 있다”고 평가했다.

라즈 교수는 또한 CVOT의 메타분석을 인용해 “3건의 CVOT 결과를 취합해 볼 때, SGLT-2 억제제들은 공통적으로 심혈관질환 기왕력이 확인된 환자에서 적정 수준의 주요 심혈관사건(MACE) 발생 감소를 나타냈고, 심부전 발생과 신장기능 보전에 있어서는 보다 강력한 감소 결과를 보였다”고 설명하며 “이번 DECLARE 연구 결과는 SGLT-2 억제제의 1차 및 2차 예방 프로파일을 더 넓은 환자군까지 확대하였다는 데 의의가 있다”고 말했다.

이어 그는 “현재 ADA/EASD 가이드라인에서 당뇨병 환자의 심혈관계 질환 동반에 대한 고려를 넘어 보다 전향적으로 당뇨병 환자의 심혈관계 안전성을 위한 고려에 근거를 제공한 것이라고 기대감을 표현했다.