[성형외과] 당뇨병성 족부궤양의 최신치료 요법

한 승 규 고려의대 구로병원 성형외과 Seung-Kyu Han, M.D.& Ph.D. Dept. of Plastic Surgery, Guro Hospital Korea University College of Medicine,

서 론 현대사회로 갈수록 당뇨환자의 수는 급격히 증가하고 있다. 당뇨 환자에게 많이 발생하는 하지의 만성창상은 일상 생활에 많은 불편함과 제약을 주고 또한 심한 경우 이로 인하여 사망까지 할 수 있는 무서운 결과를 초래하기도 한다. 한 연구에 의하면 하지에 만성창상을 가지고 있는 당뇨족 환자의 20%는 결국 절단을 요하게 된다.1) 그러나 이러한 당뇨족은 지금까지 해 오고 있는 고식적인 치료방법으로 좋은 결과를 보기 힘들며 뚜렷하게 좋은 치료 방법이 없는 실정이다.   최근에는 감소된 성장인자(growth factor)를 외부에서 공급해 줌으로써 당뇨족을 치료하는 방법들이 연구되고 임상적으로 이용되고 있으나 그 효과는 아직까지 미미하다. 예를 들면, 재조합 인간 혈소판증식인자(recombinant human platelet-derived growth factor-BB) 를 성분으로 하고 당뇨족 창상에 국소적으로 이용할 수 있는 제품 등이 개발되어 이용되고 있다.1) 또 냉동된 상태로 보관된 섬유아세포나 각질세포 등을 구성성분으로 하는 자가배양표피, 동종배양진피, 동종배양피부 등의 다양하게 개발된 배양피부 대체물을 통해 창상에 성장인자 등을 공급할 수 있도록 하는 치료가 이루어지고 있다.2) 그러나 이러한 최근의 치료법들도 실제 창상에 도포시에는 이론과는 달리 그 효과에 한계가 있어 이를 극복하기 위하여 냉각시키지 않은 인체 섬유아세포를 당뇨족 창상에 동종이식하는 방법이 개발되었다.     정상적인 창상 치유과정 적절한 비유가 될지는 모르겠지만 이해를 돕기 위해 창상 치유과정을 도시의 건설에 비유해 보기로 하자. 우리는 얼마 전 다시 생각하기도 싫지만 북한의 용천이 파괴된 것을 보았다. 파괴된 도시가 재건되어 그 기능을 복원하려면 아무 순서나 계획도 없이 무작정 건설이 이루어 질 수는 없는 일이다. 재건을 위해서는 먼저 사고로 파괴된 집이나 건물, 도로들의 산더미 같이 쌓여있는 잔해, 찌꺼기, 오물들을 치우고 깨끗이 청소를 해야 할 것이며, 그 후에는 공장에서 건설에 필요한 철근, 콘크리트, 모래 등의 재료를 만들어야 한다. 그리고 이들 재료가 현장으로 투입될 수 있도록 도로도 만들어져야 한다. 그 후 제대로 된 건물들을 하나씩 세우게 되는 것이다. 사람에 있어 창상 치유과정도 무작정 순서 없이 이루어지는 것이 아니라 조물주께서 만들어 놓은 법칙에 의해 순서적으로 이루어진다.       창상이 생기면 가장 먼저 일어나는 일은 사고 후 잔해물들을 치우듯이 창상을 깨끗이 청소하는 일이다. 상처 안에 들어있는 이물질들, 여러 균들, 피부가 손상받으면서 생긴 죽은 피부 조직들을 상처로부터 제거하는 일인데 이런 역할을 주로 담당하는 것이 혈액 중에 있는 염증세포들이다. 따라서 창상치유에는 원활한 혈액공급이 필수적인 요소이며 이 기간을 창상치유과정 중 첫 단계로 염증기라 부르고 약 3일 가량 소요된다. 다음 단계는 공장에서 철근, 콘크리트 등을 만드는 것과 마찬가지로 피부조직을 재생하여 창상을 채우는 단계이다.   공장에 해당하는 것이 피부의 구성세포인 섬유아세포와 각질세포이며 이 세포들이 증식하고 섬유아세포에서는 교원질, 탄성섬유, 비특이기질 등 세포 사이사이를 채우게 될 여러 물질들을 만들어내게 된다. 그러나 이들 재료들은 급한데로 창상 부위를 채우는 역할만을 하게 되며 제대로 된 피부조직은 아니다. 이 기간은 약 3주 가량 걸리며 증식기라 불린다. 증식기에는 또한 도시재건시 재료수송을 위해 도로가 필요한 것처럼 증식된 세포에 산소 및 영양분을 공급할 수 있도록 혈관도 재생되게 된다.   증식기가 끝나면 완전하지는 않지만 일단 창상이 채워지고 표피가 창상을 덮음으로써 외부로부터의 균의 침입을 막을 수 있게 된다. 증식기가 끝난 후 마지막 단계는 성숙기로서 원래의 피부조직의 구조와 비슷하도록 임시로 채워진 상처부위를 제대로 된 피부조직으로 대체하는 단계이다. 도시 건설에 있어 청소나 재료생산 기간에 비해 가장 긴 시간을 요하는 것이 제대로 된 튼튼한 건물들을 지어 도시 건설을 완성하는 시기인 것과 같이 창상치유에서도 성숙기는 약 1년 이상 지속된다.   따라서 창상이 닫힌 후에도 초기에는 창상부위가 빨갛고 부풀어올라 있으며 가렵고 따끔따끔한 증세가 지속되는데 이는 아직 창상이 완전히 치유되지 않은 성숙기가 진행 중이라고 이해하면 되겠다. 성숙기 동안 창상은 안정되어 원래의 피부색조처럼 변하고, 부풀어 오르고 당기던 것도 완화되어 납작해지고 편안해지며, 가려움증이나 동통 등도 사라지게 되는 것이다.     당뇨병성 족부궤양의 문제점 앞서 설명한 창상치유 기간은 절대적인 것은 아니고 상처정도나 개인에 따라 많은 차이를 보인다. 예를 들어 당뇨족 등의 만성창상의 경우에는 하지에 혈액순환이 좋지 않으므로 당연히 창상으로 염증세포의 이동이 원활하지 않게 되므로 염증기가 수 주 혹은 여러 달 지나도 계속된다. 도시의 잔해물을 청소하는데 100명이 해야 할 일을 10명이 하게 되는 꼴이다. 즉 창상치유과정이 정상적으로 진행되지 못하고 대부분이 감염에 대항하여 싸우는 염증기에 머무르게 된다.   당뇨 환자는 동맥 경화가 동반되는 경우가 많기 때문에 이런 경우 주요 혈관에 협착이 일어나거나 막히게 되어 혈류가 감소되고, 이로인해 창상으로의 산소 공급이 감소된다. 미세혈관에도 변화가 생겨 미세혈관의 기저막이 두꺼워짐으로써 창상으로의 미량영양소(micronutrients)의 공급이 감소된다.3)  이러한 세포외 변화와 함께 당뇨족에서 채취한 섬유아세포는 세포의 활동이 감소된 것을 볼 수 있다.4) 성장인자의 분비가 감소하고 금속단백질분해효소(metalloproteinases)가 과형성되며 그것의 억제제(inhibitor)인 tissue inhibitors of metalloproteinases(TIMP-1 and TIMP-2)는 감소된다.   이런 원인으로 성장인자(growth factor)와 fibronectin 같은 세포외 기질 요소들이 파괴되어 창상내에 그 양이 절대적으로 부족하게 된다.5) 각각의 단백질 분해효소의 정확한 역할은 알려져 있지 않지만 전반적인 단백질분해효소의 활성 증가와 창상치유를 촉진하는 성장인자의 감소가 만성창상에서 나타나는 일반적인 상태이다. 뿐만 아니라 세포이동에 중요한 물질인 fibronectin이나 vitronectin 등의 adhesive molecule도 파괴되어 있다. 따라서 창상치유의 속도가 느리거나 불가능하게 된다.      당뇨병성 족부궤양의 최신 치료법   과거에는 패혈증 등의 합병증으로 발전하는 것을 막아보고자 결국 창상부위를 절단해 내는 경우가 흔했다. 그러나 최근에는 의학의 발달로 만성창상에서도 세포의 기능을 활발히 하기 위한 여러 약제들이 개발되어 사용되고 있다.   1. 성장인자제품 당뇨병성 족부궤양의 문제점인 부족한 성장인자를 보강해줄 수 있는 Regranex?? , Easyef??등의 성장인자 제품이 사용되고 있다. Regranex는 recombinant human platelet-derived growth factor-BB (rhPDGF-BB)를 성분으로 하고 있으며1) Easyef는 recombinant human epidermal growth factor(rhEGF)를 성분으로 하고 있다. 하지만   이렇게 한 가지 성장인자만을 공급해주는 방법의 실제 효과는 그렇게 좋지 못하다. PDGF및 Easyef 제품의 광고 내용과 몇몇 연구에 의하면 이러한 제품으로 1.2~4.2 cm2 크기의 창상을 치유하는데 4~17주가 걸렸다고 보고하고 있다.6~8) 외부에서 공급해주는 성장인자 제품은 불안정하기 때문에 보관 및 운송 등이 용이하도록 여러 첨가물과 혼합하게 되고 따라서 실제로 작용을 나타내는 성장인자의 비율이 낮다.   또한 창상치유란 여러 성장인자들이 적절한 시기에 적절한 양이 분비되야 하는데 한 가지 성장인자만을 계속 도포하는 것은 그 효과에 한계가 있을 수 밖에 없다. 성장인자 단독으로는 창상치료 과정에 화학주성(chemoattractants)으로 작용하는 세포외기질(extracellular matrix)의 생성을 기대하기 어렵다는 것도 문제점으로 지적된다.9) 또 이들 제품들이 매우 비싸다는 단점도 있다.   2. 냉동세포이식제품 성장인자제품의 단점을 극복하고자 필요한 성장인자나 세포외기질을 생물학적으로 최적의 상태대로 분비할 수 있는 세포이식제품이 개발되었다. 냉동상태의 섬유아세포를 포함한 Apligraf, Dermagraft 등의 제품이 당뇨족의 치료에 이용되고 있다. Apligraf는 신생아 포피(foreskin)로부터 추출한 살아있는 섬유아세포를 포함한 우형 콜라겐 기질 (bovine collagen matrix)과 각질세포가 포함된 표피의 이중 구조로 된 생물학적 드레싱 제품이다.10) Derma-graft는 인간의 섬유아세포를 분해되는 주형(degradable scaffold)에 넣어 3차원적 구조로 만든 드레싱 제품이다.11)   이러한 각질세포나 섬유아세포의 공급을 통해 창상치유에 필요한 성장인자의 상호작용이 일어나고, 기질의 침착과 분해가 일어나며, 창상이 덮이는 등 일시적이나마 각 세포들이 창상치유과정에 역할을 함으로써 창상이 치료되는 효과를 볼 수 있다. 하지만, 이들 제품들은 냉동보관된 세포를 이용하는 것으로 역시 치료 결과는 그렇게 좋지 못하다.12)   성장인자의 분비는 살아있는 세포의 기능이고 따라서 창상의 기저면에 살아있는 섬유아세포의 착상능력은 매우 중요하다. 섬유아세포가 창상에 착상되어 살아가고 기능을 하는 것은 가능한 일이지만 냉동 보관되었던 세포가 해동 후에도 같은 정도로 창상에 착상되어 기대하는 역할을 해낼 수 있는지에 대하여는 의문이다.  또한 세포를 냉동 보관하게 될 경우 냉동 과정이나 세포의 종류에 따라 차이를 나타내기는 하나 cryoprotectant의 혼합이나 제거시의 osmotic damage, cryoprotectant 자체의 세포 독성, 냉동 및 해동 과정으로 인한 liquid phase 의 변화 등으로 세포의 증식도나 아미노산 투과도, 단백질 합성도 등에 손상을 입게 된다.13~14) 세포이식제품의 상당수가 세포의 증식을 과다하게 하여 apoptosis에 가까운 상태에서 이식된다는 점도 이 치료법의 효과가 기대만큼은 미치지 못하는 이유로 생각된다.   따라서 세포이식치료법의 효과를 높이기 위하여는 냉동시키지 않은 자연 그대로의 세포를 사용하는 것이 중요하다 하겠다.        자연상태의 섬유아세포이식 치료법 이 방법은 이식된 섬유아세포가 창상치유를 유도하는 기능을 극대화시키기 위하여 창상치유능이 뛰어난 소아나 젊은 환자의 냉동시키지 않은 살아있는 섬유아세포를 동종이식하는 방법이다.   1. 인체 섬유아세포 배양 (Human fibroblast culture) 공여환자의 잉여 피부 중 표피를 제거하고 진피층만을 2x1mm 크기로 박리한다. 박리한 진피에서 일반적인 방법으로 섬유아세포를 분리한다. 분리된 세포를 2회 내지 3회 정도 계대배양을 하여 세포치료에 이용한다(Fig. 1). 공여자는 모두 HIV, hepatits, syphilis 등의 감염 질환에 대한 혈액 검사를 시행하여 세포 공여를 통한 감염의 위험을 배제한다.   2. 치료방법 모든 환자를 대상으로 섬유아세포 동종이식을 이용한 치료의 적합 여부를 치료 시작 전에 감별한다. 감별 기간 동안 고식적인 드레싱을 하면서 필요시 환부의 죽은 조직과 회복 불가능한 정도로 손상을 받은 조직을 건강한 조직이 노출되도록 예리하게 변연절제술을 시행한다. 환부에 감염이 되어있지 않고 비교적 치료에 순응도가 좋은 환자를 대상으로 세포치료에 적합하다고 판단되면 본격적인 치료를 위해 다시 한번 깨끗하게 변연절제술을 시행한다. 배양된 섬유아세포를 50 ml 원심분리튜브 (centrifuge tube) 에 넣고 0.5 ml (250 IU) thrombin (Baxter Healthcare Corp.) 과 섞어 1 ml syringe에 옮겨 담은 다음 환부에 도포한다(Fig. 2). 그 위에 fibrinogen (Baxter Healthcare Corp.)을 떨어뜨려 세포를 고정한다.  도포되는 섬유아세포의 수는 2 x 106 에서 4 x 106  로 한다. 환부를 Tegaderm (3M, Minneapolis, MN)으로 덮어 드레싱 한 다음 치료 5일째 교체한다. 그 후 환자는 2~3일마다 환부의 상태 검사와 드레싱을 받고 환부는 완전히 치료가 될 때까지 마르지 않도록 습하게 유지한다.   3. 치료효과 2.0 ~ 6.0 cm2 의 창상크기를 가진 8명의 환자를 섬유아세포 동종이식 방법으로 치료한 결과 모든 환자에서 환부의 바닥면과 노출된 뼈 위로 육아조직이 형성되었다. 환부의 둘레 경계로부터 상피화가 시작되어 진행되었고 뼈가 노출된 환부를 포함하여 모든 환부가 한번의 섬유아세포 동종이식 치료로 완전한 상피화가 이루어졌다. 완전한 상피화가 이루어지기 까지 걸린 시간은 11~21일로 평균 18.1일이었다. 세포를 이식 받은 후에 전신적으로 이식거부의 징후나 창상부위의 특이한 이상징후는 발견되지 않았다.  또 치료 후 치료시작 전의 생화학 검사, 혈액검사, 소변검사 등 모든 임상 검사와 다른 변화를 보이지 않았다.     결 론 냉동시키지 않은 섬유아세포의 동종이식은 기존의 치료 방법에 비해 당뇨족의 창상 치유 속도를 더욱 촉진하고 부작용을 발생시키지 않는 안전하고 효과적인 치료방법이다. [출처: DiaTreat Vol.4 No.3]