[소화기내과] 만성 B형 간염 환자에서의 라미부딘 치료

이 영 상 울산의대 서울아산병원 내과 Yung-Sang Lee, M.D.&Ph.D. Division of Gastroenterology, Dept. of Internal Medicine, Asan Medical Center, Ulsan University College of Medicine

서 론   우라나라는 성인의 B형 간염 바이러스(HBV) 보유율이 인구의 3~7%에 이르는 B형간염의 만연지역이며, 이들 만성적인 HBV 보유자의 15~40%는 만성간염의 합병증으로 정상생활 및 수명을 영위하지 못해 심각한 사회적 문제가 되고 있다. 만성 B형 간염의 초기에는 증상도 없고 ALT도 정상이면서 HBV의 증식 활동만 활발한 면역관용기(immune tolerance phase) 가 한동안 지속되다가 숙주의 면역세포가 HBV가 감염된 간세포를 제거하려는 노력이 시작되는 면역제거기(immune clearance phase)에 들어가는데 이 시기에는 ALT 상승과 함께 조직학적 간염이 발생한다.   성공적으로 virus 제거가 되면 혈청 HBeAg과 HBV-DNA가 음전되고 ALT도 정상을 유지하는 비활동성 보유자(inactive carrier) 상태로 남게 되나, 오래 지속하는 면역제거기는 간섬유화 및 간부전의 후유증을 남기게 된다(Fig. 1).      따라서 오래 지속하는 면역제거기를 빨리 종식시키는 것이 장기적인 예후를 호전시킬 것으로 기대되며, 대부분의 약물치료의 목표가 되고 있다.   1992년 FDA의 공인을 거친 alpha-interferon (IFN)은 5백만~1천만 단위를 주 3회 4~6개월 투여하여 HBV-DNA가 검출되지 않고 (37% vs 17%), HBeAg이 소실될(33% vs 12%) 가능성이 대조군(위약)보다 많다고 보고되었다. 그러나 IFN은 발열, 근육통 등 대부분의 환자에게서 나타나는 부작용에서부터 혈구감소증, 불안·우울증, 자가면역질환의 유발 등 심각한 부작용이 있을 수 있고, 주사로 투여해야하는 불편함, 그리고 비대상성 간경변증 환자에서 치명적인 간염의 악화를 초래할 수 있어 사용할 수 없는 등 여러 제한이 있었다.   Lamivudine은 cytosine analog로서 간세포내 HBV 증식과정<Fig. 2>에 필수적인 RNA- dependent DNA polymerase 의 강력한 억제 효과로 B형 간염 치료제로 그 효과가 인정되었고 부작용이 적고 경구복용이 가능한 편이성이 인정되어 널리 사용되고 있다. 그러나 장기적인 약물 사용에 따른 내성 virus의 출현과, 약물 금단 후 재발의 가능성 등 치료의 durability가 중요한 문제로 대두되고 있다.     HBeAg 양성 만성 간염 환자의 치료   ALT 상승을 동반한 HBeAg 양성 만성 간염 환자의 자연경과 중 HBeAg 혈청전환이 발생할 가능성은 1년에 8~15% 로 알려져 있으며, lamivudine을 사용할 경우에는 1년 17%, 2년 27%, 3년 40%로 보고되었다. 이들 혈청반응군(serological responder)은 혈청 ALT의 정상화를 의미하는 생화학적 반응(biochemical response)과 혈청 HBV-DNA가 검출되지 않는 수준까지 감소하는 바이러스 반응(virological response)를 동반하며 대개 조직학적 호전까지도 기대된다(Table 1). 좋은 반응의 예견인자로서 가장 중요한 것은 치료전 혈청 ALT치이며, ALT치가 정상상한의 5배를 초과하는 경우 1년치료 후 HBeAg 혈청 전환이 64%까지 보고되고 있다.   Lamivudine 치료 초기에는 대부분 ALT의 호전과 혈청 HBV-DNA의 감소를 경험하며 96%에서 최소한 1번은 HBV-DNA가 검출되지 않는 것을 경험한다.   그러나 lamivudine을 장기적으로 사용할 경우 YMDD 변이형의 출현에 의한 viral breakthrough 가 발생하며, 그 빈도는 1년에 17%, 2년에 40%, 3년에 55%, 4년에 66%, 5년에 69%로 보고되고 있다. 변종 바이러스의 검출은 대개 치료시작 후 8개월 이후부터 발견되기 시작하나 통상적인 HBV-DNA 검사법의 검출 한계가 106 copies/ml인 점을 감안하고, 좀더 예민한 검사법을 사용한다면, 이보다 수개월 먼저 변이종 바이러스를 찾아낼 수 있다. Viral breakthrough 후 혈청 ALT 상승은 보고자에 따라 다르나 6개월 후 56%, 1년후 79%, 2년후 100%로 보고되고 있으며, 이들중 40%는 ALT가 정상치의 5배 이상 증가하는 급성 악화를 보이며, 그중 일부는 비대상성 상태(decompensated state)에 빠져 생명의 위협을 받을 수 있다.   Lamivudine 치료의 큰 제한 인자가 되고 있는 변이형 바이러스의 brakthrough를 예견할 수 있는 인자로는 치료전 혈청 DNA치, 혈청 ALT치, body mass index(BMI), 그리고 치료 6개월 후 HBV-DNA치 등이 거론되었다. 변이형 바이러스 출현 후 언제 lamivudine 치료를 중단할 것인가에 대해서는 아직 일치된 의견은 없다. 초기의 경험은 변이종 바이러스는 wild type 에 비해 바이러스 증식능이 약해 HBV-DNA치가 치료전보다 낮게 유지되고 혈청 ALT치도 대개 낮기 때문에 다른 대안이 나타날 때까지 계속 사용하는 것이 안전하다는 의견이었으나, 최근 지속적인 사용 군이나 중단한 군 사이에 예후의 차이가 없다는 보고<Table 2>가 나와, 중단하자는 쪽의 의견도 증가하고 있다.      미국 FDA의 공인을 받은 adefovir dipivoxil을 포함한 일부 새로운 핵산유도체들이 YMDD 변이종에도 항바이러스 효과를 보인다는 보고는, 향후 이들 변이종 바이러스에 의한 간염 치료의 새로운 전기가 올 가능성을 제시하고 있다. HBeAg 혈청전환 후 치료를 종료했을 때에 89%에서 치료효과가 지속되었다는 초기 서구의 보고와는 달리 국내보고는 치료 중단 후 2년내 50% 이상 재발을 보이고 있어, 언제 치료를 중단하느냐 하는 것이 중요한 문제가 되어 왔다. HBeAg 혈청 전환 후 상당기간 lamivudine 치료를 계속한 예, 그리고 예민한 검사를 통해 치료 종료전 HBV-DNA치가 낮았던 경우가 재발이 낮은 것으로 보고되고 있다. 참고로 2002년 아ㆍ태간학회에서는 최소한 6개월 간격으로 2차례 HBeAg 및 HBV-DNA를 검사하여 음성인 것을 확인하고 중단하도록 권고하였다.     HBeAg 음성 만성 간염 환자의 치료 HBeAg 음전 후 대개 HBV-DNA치가 현저히 감소하고 혈청 ALT치가 정상을 유지하는 것이 보통이나 일부에서는 HBV-DNA가 높게 유지되면서 지속적으로 또는 간헐적으로 혈청 ALT가 상승하는 환자군이 보고되고 있으며, 이를 HBeAg 음성 만성 간염으로 부른다. 이들 환자군은 HBeAg 양성군보다 대개 나이가 많으며, 조직학적으로 염증이 더 심한 것으로 보고되고 있다.   IFN 치료 성적은 6개월 사용시 치료 중에는 60~90%의 반응을 보이나 치료 중단 후 지속적인 반응 예는 10~15%에 불과해 HBeAg 양성 예보다 나쁜 것으로 알려져 있다. Lamivudine 치료 성적도 이와 비슷하여 12개월 치료 종료시 65~80%의 좋은 반응을 보이나 중단 후 6개월 후 지속적인 반응은 10~15%에 불과하고 지속적인 사용에 따라 변이종 바이러스의 출현으로 HBV-DNA 음성율이 점차 감소한다고 보고되고 있다(Table 3).      또한 HBeAg 양성 간염에서 HBeAg 혈청 전환이 좋은 반응 및 치료 중단의 지표가 되고 있는데 반해 HBeAg 음성 만성 간염은 이와 같은 지표가 없고, 중단후 재발율이 높은 것이 보통이기 때문에 lamivudine을 일단 사용한 환자의 경우 viral breakthrough가 나타나기 전까지 지속적인 사용이 더 현명할 것으로 생각된다. 최근 adefovir 등 새로운 핵산유도체가 변이형 HBV-DNA를 억제할 수 있다고 보고되고 있는 점은 다행으로 생각된다.     비대상성 간경변증 환자의 치료 만성 B형 간염환자가 비대상성 간경변증이 되면 간부전, 간암 등으로 사망할 가능성이 커지며, 5년 생존율이 14%로 보고되고 있다. 비대상성 간경변증 환자의 예후는 HBV의 증식 및 간염의 진행 외에도, 알콜, 약제 등 다른 원인의 간손상으로 인한 간섬유화 및 간염의 악화, 문맥압 항진증, 감염질환 등 합병증의 현명한 관리, 그리고 종양발생과 그 치료 등 여러 인자들이 관계하므로 B형 간염의 항바이러스 치료는 아주 일부에 불과하다. 그러나 IFN 치료는 이러한 환자군에서는 적응이 되지 않으며, 간이식이 모든 환자에게 가능하지 않은 상태라면, 부작용이 크지 않은 lamivudine을 사용하여 간경변증의 악화를 막아보려는 노력이 무모하지는 않다고 사료된다.      실제로 비대상성 간경변증 환자에서 lamivudine을 사용하여 예후를 개선했다는 보고들이 있으며(Table 4) 비대상성에서 대상성 간경변증으로 삶의 질이 향상된 임상예들을 경험하고 있다. 그러나 YMDD 변이형의 출현이나, 약제 중단 후 재발 등 문제점들은 달라지지 않으므로 치료 환자의 선택에 신중을 기할 필요가 있다.     요  약 Lamivudine 은 HBV-DNA 양성이고 지속적인 간손상이 확인된 환자의 확립된 치료법의 하나이나, 완전한 치료법은 아니며, YMDD 변이형의 출현 및 치료 중단 후 재발 등 상당한 문제도 갖고 있어 physician 의 현명한 선택이 중요하다.   먼저 적절한 환자의 선택이 중요하다. ALT가 정상의 2배 미만의 경우 지속적인 반응예가 드물고, ALT가 높은 경우 HBeAg 혈청전환의 가능성이 크나, ALT가 높으면 자연적인 경과중 HBeAg 혈청전환이 발생할 가능성도 크다. 치료 초기 반응이 좋다고 안심할 수 없으며, 치료 6개월 이후는 viral breakthrough를 세심하게 감시해야 한다.   HBV-DNA의 재출현 후에는 ALT의 상승 유무, 심각한 급성 악화 가능성을 염두에 두고 추적해야 하며, 새로운 항바이러스제의 사용 가능성과 조심스런 약제 중단을 고려한다.  HBeAg의 혈청 전환과, 바이러스 음전, 정상 ALT가 유지되어도 약제 중단 후 재발이 흔하므로 가급적 장기간 약물치료를 유지한 후 중단할 것으로 권고한다. HBeAg 음성 만성간염 환자의 경우 단기간 사용의 잇점이 없으므로 장기사용의 가능성을 처음부터 고려해야 한다.   비대상성 간경변증 환자의 경우 항바이러스 치료는 치료의 극히 한부분이며, 단기사용시 좋은 반응이 변이형 바이러스의 출현으로 퇴색할 수 있으므로 이에 대한 대비책이 필요하다. 머지 않은 장래에 효과적이고 경제적인 차세대 항바이러스 제재가 개발 도입된다면 현재까지의 B형 간염 치료의 임상적 관행에 큰 변화가 올 수 있을 것으로 기대된다.   [출처: DiaTreat Vol.3 No.3]