[소화기내과] 위궤양의 진단과 치료

심 찬 섭 순천향대 병원 소화기병센터 소장 Shim Chan Sup, M. D.  President of Digestive Disease Center,  Soonchunhyang University College of Medicine

위궤양이란 위점막의 방어력이 위액의 산이나 펩신의 소화작용을 이겨내지 못할때 위점막이 파괴되어 국소적으로 점막 및 점막하 근층조직의 소실을 가져오는 질환을 말하며,1) 급성인 경우 치료에 대한 치유가 빠를 뿐 아니라 드물게는 자연완치가 되기도 하나 대부분 재발과 치유가 반복되는 만성적 질환이다. 또한 출혈, 천공, 폐쇄 등의 합병증이 생기기 쉽고, 만성경과로 인한 경제적 시간적 손실을 초래하며, 악성 궤양과의 감별진단의 필요성 등으로 인하여 임상적으로 중요한 질환이다.     병태생리   위궤양이 왜 생기는지, 일단 생긴 궤양이 어떻게 지속되는지, 약물치료를 했을 때 왜 낫는 것인지, 나은후 일정기간이 지나면 왜 재발하는지 등에 대한 많은 연구에도 불구하고 아직도 정설이 없다는 것을 보면 그 발생기전이 복잡하고 다양함을 알 수 있다. 일반적으로 위궤양의 원인을 20세기 초까지는 음식물, 스트레스를 주원인으로 생각하였으나, 1961년 Shay의 천평설, 즉 위점막의 공격인자와 방어인자 사이의 불균형설이 나온 뒤로는 오랜 기간동안 이 설이 정설로 인정되어 왔다. 그리하여 “위산이 없으면 궤양도 없다(No acid, No ulcer).”라는 말이 있을 정도로 궤양에 있어서 위산은 매우 중요한 원인인자로 알려져 있었지만 1982년 Warren과 Marshall이2) 위내에 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)균이 존재한다고 발표한 이래 현재는 “위산과 H. pylori가 없으면 궤양도 없다(No acid, No Helicobacter pylori, No ulcer).”라는 말이 나올 정도로 궤양과 H. pylori는 불가분의 관계가 되어 버렸고, 따라서 위궤양의 치료와 연구에 커다란 변화를 초래하게 되었다.   현재까지 알려진  H. pylori와 위궤양과의 관계를 보면 H. pylori는 그람음성의 만곡형 간균으로 크기는 0.2∼0.5 μm이며 4∼8개의 편모를 가진 균으로 위내의 점액층에서 헤엄을 치듯 운동하며 살고 있으며, 특징적으로 점막층을 침범하지 않는다. 편모와 만곡형의 몸체는 점액내에서 운동성을 좋게하는 역할을 하며 편모가 없는 변종이 관찰될때는 병원성을 상실하는 것으로 보아, 이런 운동성이 감염을 유지하고 질병을 일으키는데 중요한 작용을 하고 있으리라 짐작된다. 또한 위상피세포의 표면에 부착하는 능력이 있으며 이러한 과정들은 복잡한 여러가지 과정을 거쳐 일어나게 된다. 결과적으로 이런 상피세포로의 부착능이 균주에서 분비되는 여러가지 독성물질들, 예를 들어 유레아제(urease), 라이파제(lipase), 공포화독소(vacuolating cytotoxin) 등과 같은 병독인자들에 의한 상피세포의 빠른 파괴를 일으킨다.   이러한 병독인자 중 인체에서 분리된 H. pylori 균주의 약 50%가 특정한 단백독소를 가지고 있는데 이 독소는 배양된 인체 상피세포주에서 공포를 만든다하여 공포화 독소(vacuolating cytotoxin, VacA)라 불리운다.3) 이 독소는 중요한 병독인자로 알려져 있고, 독소의 발현에는 세포독소 관련 유전자(cytotoxin-associated gene A, CagA)가 관련되어 있어 CagA가 발현되는 균종의 경우 조직염증의 정도가 심하고 염증 유발 물질인 사이토카인(cytokine)의 생산이 월등한 것으로 알려져 있다. H. pylori균의 유전자에 대한 최근의 관심은 이런 병독성 단백에 대한 유전자의 차이를 발견해 분석하고 있으며 또한 외막의 구성물질인 lipopolysaccharid(LPS)는 인간의 Lewis 혈액형 항원과 닮아 급성 및 만성 감염에 있어 인체의 면역반응을 떨어뜨리는 역할을 하고 있는 것으로 여겨진다.  또한 <Fig. 1>에서와 같이 위궤양을 초래하는 다른 원인들로는 약물(비스테로이드 소염제, 항생제, 부신피질호르몬 등), 외상, 스트레스, 흡연, 기타 세균 및 바이러스 등에 의해서 유발되는 것으로 되어 있다. 그러나 일반적으로 위궤양의 발생기전은 한가지 원인만으로 인해 발생되는 것이 아니라 대부분의 경우 여러가지 공격인자들이 복합적으로 관여하는 것으로 보이며, 위에서의 여러가지 방어인자들과 상호보완적인 작용이 깨지게 되면 위궤양이 발생되는 것으로 알려져 있다.       임상 증상   위궤양의 전형적인 임상증상은 궤양 통증으로 어느 정도는 다른 유사질환과 감별되나 특이성이 있는 것은 아니다. 위궤양과 십이지장궤양은 그 증상이 비슷하다. 그러나 위궤양은 나이가 많은 환자, 즉 50대에서 호발하는 경향이 있고, 십이지장궤양은 보다 젊은 연령군에서 발생한다. 위궤양의 통증이 심한 경우가 많고 식후에 짧은 시간 동안 통증이 있으며 음식이나 제산제로 통증이 쉽게 완화되지 않는다. 또한 위궤양환자가 십이지장궤양 환자보다 더 흔히 식욕부진을 호소한다. 식욕부진으로 인한 체중감소는 약 40%의 위궤양 환자에서 볼 수 있으나 전혀 증상이 없는 위궤양도 많다. 따라서 어느 경우에는 전혀 특별한 증상이 없이 합병증이 발생하는 경우도 종종 볼 수 있다. 출혈, 천공, 폐색의 합병증이 위궤양 환자에서 흔히 동반되므로 동통의 특성이 변화되면 합병증 발생을 고려해야 한다. 즉 궤양 동통이 음식에 의해 완화되지 않고 구토를 동반하면 폐색을 생각해야 하며, 갑자기 심한 복부 동통이 발생하면 천공을 의심해야 한다. 일반적으로 전형적인 위궤양의 임상증상을 빈도순으로 나열하여 보면 <표 1>과 같다.       진  단   위궤양의 진단에는 상부위장관 조영술이나 내시경검사가 주로 이용되며, 상부위장관조영술은 위궤양의 존재유무를 진단하는데 도움이 되지만 일반적으로 악성 궤양과의 감별과 H. pylori 균의 진단을 위해서 내시경검사를 우선적으로 시행하고 있다. 위궤양을 내시경으로 진단하기 위해서는 궤양의 발생부위, 형태, 경과상태, 다발성 여부 등을 자세히 관찰하고 기록해야 하며 조직검사를 통해 양성과 악성을 감별하는 것이 중요하다. 위궤양은 경과에 따라 활동기 궤양, 치유기 궤양, 반흔기 궤양으로 구분한다(Fig. 2∼4).            양성 위궤양의 병기에 따라 각각 감별해야 할 위암의 분류를 보면 활동기 궤양에서는 진행위암 II형과 조기위암 III형과의 감별을 필요로 하고, 치유기 및 반흔기의 궤양은 조기위암 IIc, IIc+III, III+IIc 형과의 감별을 요한다. 이때 특히 주의할 것은 조기위암도 항상 일정 형태를 유지하는 것이 아니고, 시간경과에 따라 내시경상 그 모양이 바뀐다는 것이다. 즉 위궤양을 활동기(A1, A2), 치유기(H1, H2), 반흔기(S)로 분류하는 것과 같이, 함몰성 조기위암도 그 경과를 위내시경 소견상 활동기, 치유기, 반흔기로 나눌 수 있다. A1은 Ⅲ형, A2는 Ⅲ+Ⅲc형, H1, H2는 Ⅱc+Ⅲ형, S는 Ⅱc형의 조기위암으로 나눌 수 있다. 그러므로, 최초로 양성 궤양과 구별 불가능했던 Ⅲ형 조기위암도, 경과와 함께 IIc+Ⅲ형, Ⅱc형으로 변모할 수 있다. 이 경과를 악성주기라고 부르며, 따라서 처음에 궤양이 양성이라고 생각되는 경우도 생검을 포함시켜 경과관찰을 하는것이 필요하다. 최근 위궤양의 진단에 있어 반드시 필요한 것은 H. pylori의 감염유무를 검사하는 것이다. H. pylori의 진단으로는 침습적인 방법과 비침습적인 방법이 있다. 침습적인 방법으로는 내시경을 통하여 위점막에서 조직절편을 채취한 뒤 염색하는 법, 유레아(urea)의 활성을 평가하는 법(CLO법), 배양법, 중합효소연쇄 반응법으로 H. pylori의 DNA를 검사하는 방법 등이 있으며, 비침습적 방법으로는 H. pylori에 대한 IgG  또는 IgA 항체를 검출하는 효소면역흡광법(ELISA)이 있고, 그 외 요소호기시험(urea breath test, UBT)이 있다. 각각의 H. pylori 진단방법의 장단점은 <표 2>와 같다.     이중 현재 가장 널리 쓰는 방법은 CLO법으로 가장 간단하며 신속한 검사법으로 H. pylori가 생산하는 유레아제에 의해 유레아가 분해되어 발생되는 알카리의 암모니아에 의한 pH의 변화를 pH 지시약인 phenol red를 이용하여 가시화한 검사법이다.4) 비록 요소호기시험이 환자에게 가장 편하고 민감도와 특이도가 매우 높다 할지라도, 위궤양 환자에 있어서는 궤양의 정도를 확인하고 악성과의 감별을 위한 조직검사가 필요하기 때문에 내시경검사 시행시에 같이 실시하는 것이 좋다.     치  료   1. 약물요법 위궤양은 우선 약물로 치료를 하게 된다. 궤양에 의한 속쓰림 등의 증상을 없애고 궤양을 낫게함으로써 궤양에 의한 합병증이 생기지 않게 하는 것이 치료의 목표라고 할 수 있다. 약물요법의 종류는 <표 3>과 같다.     1) 제산제 오랜전부터 궤양의 증상완화 및 치료제로서 사용되어 왔으나 최근에는 위산분비 억제제가 개발됨에 따라 요즘에는 제산제 단독투여보다 위산분비억제제와 같이 사용되는 수가 많다. 이상적인 제산제는 강력하게 위산을 중화시키고, 값이 싸고, 위장관에 흡수되지 않으며, 무시할 정도의 소량에 염분을 포함한 제제이다. 요즘은 aluminum-magnesium 복합제가 많이 사용되고 있으며 하루 200mEq 정도의 산중화능력을 가진 용량을 식후 1시간과 취침전 1일 4회로 나누어 투여하는 것이 추천되고 있다.5) Aluminum hydroxide는 염화알루미늄과 물을 생산하여 염산을 중화시키며, 부작용으로 변비를 유발한다. 알루미늄은 장관내에서 인에 결합해 인배설을 촉진시킨다. 그 결과 aluminum hydroxide의 장기간 복용은 전신적인 인결핍을 가져와 무력감, 피로감, 식욕부진 증상을 가져온다. 제산제로 인한 인결핍은 인부족 식사(즉, 만성 알콜중독이나, 단백질 섭취가 적은 식사)를 하는 환자에서 주로 발생한다. Magnesium hydroxide는 염화마그네슘과 물을 만들어 효과적으로 염산을 중화시키며, 부작용으로 묽은 변을 보게 한다. Magnesium은 신장으로 배설되며 고마그네슘증은 신기능 저하를 가진 소수의 환자에서만 발생한다.   2) 분비억제제 (1) H2 수용체 길항제 Cimetidine, ranitidine 등이 대표적인 약물로 현재 궤양치료의 주종을 이루고 있다. Cimetidine은 800mg∼1600mg을, ranitidine은 300mg을 2회분복 혹은 취침전에 한꺼번에 주며 보통 4∼6주간 투여한다. 궤양의 약 80%는 치유되나 20%는 치유되지 않는다.6) 부작용의 빈도는 아주 적으나, 노인에서 중추신경계 억제로 혼미, 우울증이 오는 수가 있으며, 항안드로겐(androgen)효과로 인해 유방비대, 성욕감퇴, 고프로락틴혈증이 일어날 수도 있고, 간의 cytochrome p450에서 다른 약제들(theophylline, warfarin, propranolol, diazepam)과 대사가 경합되어 이들 약제의 독성을 증가시킬 수 있으므로 투여시 주의를 요한다. 가장 최근에 만들어진 H2 수용체 길항제는 famotidine과 nizatidine이다. Famotidine은 강력한 H2수용체 길항제로 위산분비 억제기능이 ranitidine에 비해 8∼10배 정도 강력하여 1일 용량이 하루 한번 취침시 40mg이며 궤양예방을 위한 유지량은 취침시 20mg/day이다. Nizatidine은 famotidine과 유사한 구조를 가지며 치료용량은 취침시 한번 300mg, 유지량은 취침시 150mg으로 드물게 혈액질환과 간독성이 보고된 바 있다.   (2) 항콜린제 부교감신경의 전도체인 acetylcholine의 분비를 억제하는 항콜린제가 과거 궤양치료제로 쓰였으나, 시력불명료, 방광폐색, 녹내장, 구갈 등의 부작용 때문에 최근에는 거의 사용되지 않고 있다.   (3) 양성자 펌프 억제제 (Proton pump inhibitor, 이하 PPI) 최근 위궤양 치료에 가장 주목을 받고 있는 약물인 omeprazole은 가장 흔히 사용되는 PPI제제이며, 최근에 rabeprazole, pantaprozole 등 새로운 약제들이 속속 개발되고 있다. Omeprazole은  benzimidazole 유도체로 위벽세포에서 생산된 산을 위강내로 퍼내는 수소/칼륨- ATPase의 기능을 억제하여 위산도를 감소시킨다. Omeprazole의 최대효과는 2시간내에 일어나며 24시간에 최대 억제효과의 50%를 보이고 억제효과는 72시간 이상 지속된다. 하루 한번 용량으로 4일 이후 고평부(plateau)에 도달하며, 약을 끊은 후에 위산분비효과는 3∼5일에 거쳐 서서히 돌아온다. 치료용량은 4∼8주간 아침 식전에 20mg의 투여가 권장되며 분비억제 작용이 강력하다. 2주간의 투여로 75%에서 치유되어 궤양의 단기치료 가능성을 제시하고 있다. 또한 H2수용체 길항제에 듣지 않는 궤양에서도 완치가 보고되고 있다.7)   3) 피복제 (1) Tripotassium Dicitrate Bismuthate(TDB) Colloidal bismuth 제제로 위내가 산성인 경우 궤양기저의 단백질과 결합, 덮어 싸버리므로 궤양이 낫게 되는 것으로 알려져 있으나, 방어인자인 점액분비를 촉진하거나 pepsin의 분비를 억제하는 작용도 있어 치료에 도움이 되는 것으로 생각된다. 6주간의 투여로 치유율이  85%정도를 보여 cimetidine과 유사하나 재발율이 낮다. TDB는 매식사 30분전과 저녁식사 2시간후 또는 아침식사 30분 내지 1시간전에 하루 2번 투여한다.   (2) Sucralfate Aluminum sucrose sulfate 제제로 복용된 양의 3∼5%만이 흡수되므로 전신적인 작용은 없고 위점막 손상 부위의 노출된 단백질과 결합하여 피복을 이루어 국소적으로 작용해 궤양을 낫게 한다. 치유율은 cimetidine과 비슷하며, 치유된 후에 장기복용시 재발방지에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.   4) 방어인자 촉진제 (1) 프로스타그란딘(prostaglandin) 여러종류의 prostaglandin 제제, 특히 E series(PGE1 and PGE2)가 현재 사용되고 있으며 이의 작용기전은 위점막 분비를 촉진시키고, 위·십이지장의 중탄산염 분비를 촉진시키며, 위점막 혈류를 유지, 증가시키며, 수소이온의 역확산에 대한 위점막 방어벽 유지, 점막세포의 회복을 촉진시키는 것이다. 치유율은 cimetidine과 비슷하고 부작용으로는 설사, 임산부에서 유산의 가능성이 있다.8)   (2) 레바미피드(rebamipide) 최근 개발된 약제로 위점막의 내인성 prostaglandin의 증가작용 및 위점막 상해의 발증인자의 하나인 free radical 억제작용을 가진다. 특히 비스테로이드성 항염증제나 H. pylori에 의한 위점막 상해를 억제하는 것으로 알려져 있다. 치료용량은 하루 300mg을 3회에 분복하며 드물지만 변비, 구갈, 유선부종, 유즙분비유발, 월경이상 등이 나타날 수도 있다.   (3) 기타 감초에서 추출된 carbenoxolone은 방어인자촉진으로 궤양을 낫게 하나, aldosterone과 같은 작용이 있어 고혈압, 저칼륨혈증 등을 일으키므로 요즘 잘 사용되지 않는다.   2.  궤양치료시 약물의 선택   1) 병용요법(combination therapy) 소화성 궤양의 진단을 받게 되면 초발이든 재발된 궤양이든 간에 활동성 궤양이면 상기에 열거한 약제 중 한가지를 골라 6∼8주간 투여한다. 실험적으로 위산을 측정하여 보면 제산제와 항콜린제 또는 cimetidine과 pirenzepine을 병용하였을 경우에 각각을 단독투여한 경우보다 위산의 감소가 뚜렷하다고 하나, 치료면에서 더 낫다는 보장은 없다. 그러나 실제 임상에서는 소화성 궤양환자의 치료에 있어 보다 빠른 증상의 소실을 위해 한가지 약제만 단독으로 사용하는 것보다는 두가지 이상 병용하여 처방하게 된다.   2) 유지요법(maintenance therapy) 궤양은 치유된 후에 그대로 두면, 1년후 십이지장궤양은 75∼80%, 위궤양은 25∼50%가 재발하게 되므로 재발의 방지가 절실히 요구된다. 일부 약제의 경우 재발율이 낮다고 보고되기도 하지만 대부분의 약물이 아직도 만족할 만큼 재발율을 감소시키지는 못하고 있으므로 단기적인 궤양치료에 그치지 않고 계속적인 유지요법이 필요하게 된다. 최근에는 위궤양과 H. pylori 제균요법을 동시에 시행함으로써 위궤양의 재발율이 급격히 떨어져 유지요법의 필요성에 대해서도 논란이 있으나, 흡연자, 병력이 길고 궤양으로 인한 합병증을 동반하거나, 수술받기 어려운 상태의 고령자, 아스피린, 스테로이드 및 소염제를 장기간 복용해야 하는 환자, 만성폐쇄성 폐질환, 알콜성 간경변증, 류마치스성 관절염, 만성 신부전증 등을 동반하고 있는 환자는 유지요법을 고려해야 될 것으로 생각된다.   3. H. pylori의 치료 제균요법은 단일요법과 병합요법으로 구분되며 단일요법은 대부분 만족할만한 치료효과가 나타나지 않아 현재는 거의 사용하고 있지 않으며, 최근에는 궤양을 치료하는 약제 한가지와 항생제 두가지를 병합사용하여 1주 내지 2주를 치료하는 3제요법을 쓰고 있다. 여기에 주로 이용되는 궤양 치료약제로는 먼저 proton pump inhibitor인 omeprazole, lansoprazole, pantoprazole 등이 있고, raditine-bismuth citrate가 있다. 현재까지 우리나라에서는 PPI 제제를 기본으로 한 3제요법이 현재 가장 최적의 치료법으로 각광을 받고 있는 방법인데, proton pump inhibitor와 clarithromycin 그리고 metronidazole이나 amoxicillin 중 1가지를 선택하여 사용한다. MACH1 연구에서는 omeprazole 20mg, amoxicillin 1000mg, clarithromycin 400mg을 하루 두번씩 투여시와 omeprazole 20mg, metronidazole 400mg, clarithromycin 250mg을 하루 두번씩 1주 투여하였을 때 각각 91%와 90%의 제균율을 보고하였다. 본원의 연구에서도 omeprazole 20mg 2회/day, amoxicillin 1g 2회/day, clarithromycin 500mg 2회/day로 1주간 투여시 90.4%의 제균율을 보였다.9) H. pylori 항생제 요법의 가장 큰 숙제는 항생제에 대한 1차 및 획득 내성으로, 이런 경우 proton pump inhibitor, bismuth, metronidazole, tetracyclin(또는 amoxicillin)을 사용하는 4제요법이 추천되고 있으나, 더 많은 연구가 필요하다. <표 4>는 우리나라에 H. pylori 치료요법을 정리한 것이다.     4. 식이요법 과거 위궤양환자에게는 자극성이 적은 유동식을 자주 먹이는 것이 원칙일 때도 있었으나, 요즘은 합병증이 없는 한 하루 세끼의 정상식사를 권하고 있다. 환자가 속이 쓰릴때 많이 마시는 우유는 단백질과 칼슘의 농도가 높아 위산을 자극하게 되고, 우유 자체에 의한 위산의 중화작용은 약하므로 과량의 섭취는 금하는 것이 좋다.10) 게다가 milk-alkali 증후군을 일으키거나 죽종형성(atherogenesis)을 가속화시킬 수 있다. 커피, 콜라 등 카페인이 들어 있는 음료수는 위산의 분비를 자극하나, 궤양의 발생과 직접 관련이 없고, 치료를 지연시킨다는 증거가 없지만 증상을 유발하는 음식은 피하는 것이 좋다. 위산분비에 대한 알코올의 영향은 1∼4%의 농도에서는 위산분비자극을 일으키지만 고농도에서는 위산분비에 영향이 없거나 감소시킨다. 적당량의 음주가 궤양치유과정을 지연시키는지에 대한 확실한 자료는 없지만, 포도주, 맥주, 커피 등은 강한 위산분비 촉진제로 알려져 있다.11) 흡연은 궤양의 발생빈도를 높이고, 궤양이 약물에 잘 반응하지 않게 하며, 치유된 후 재발율을 높이므로 금해야 한다.12) 그 외 아스피린, 비스테로이드성 항염증제, 부신피질 홀몬제 등도 궤양발생을 유발함으로 금하여야 한다.13) 일반적으로 위궤양 환자가 금해야 하는 인자는 <표 5>와 같다.     5. 수술적 치료 수술은 적극적인 내과적 치료에 반응하지 않거나 출혈, 폐쇄, 천공 등의 합병증이 발생한 경우에 적용된다. 수술방법은 위 전정부 절제술과 위십이지장 문합술이다. 위궤양 수술시의 위 전정부 절제술에는 미주신경절단술이 필요 하지 않다.   결  론   최근 의학의 발전에 힘입어 위궤양의 진단과 치료에 많은 발전이 있었으나 아직도 해결해야 될 점이 많다. 특히 위궤양의 예방적 차원에서의 보다 많은 연구가 필요하며 치료면에서 모든 궤양이 나을 수 있는 약제, 치료가 되고 난후 재발이 안되는 약제의 출현은 아직도 확실히 모르는 궤양의 병태생리가 완전히 규명된 후에야 가능할 것으로 생각된다. 그러나 최근  H. pylori에 대한 많은 연구와 성과가 이루어져 위궤양의 병태생리 및 치료에 있어서 보다 많은 발전이 이뤄졌으며, 치료내시경의 발달로 위궤양의 합병증에 대한 치료개념도 바뀌고 있는 실정이다. 마지막으로 위궤양이 인류가 존재하는 한 영원히 동반되는 질환이 아니라 보다 많은 연구를 통해 위궤양이라는 질환이 인류에게서 사라지기를 기대한다.   [출처 : DiaTreat Vol.1 No.1]