[소화기내과] 만성 B형 간염 치료의 문제점과 최신연구동향

박 영 민 박영민내과 원장 (전 가톨릭의대 강남성모병원 소화기내과 교수) Young- Min Park, M.D. & Ph.D. The Director Dr. Park’s Medical Clinic

서 론 만성 B형 간염의 치료는 부작용이 적으면서 경구투여가 간편하고, B형간염바이러스(Hepatitis B virus, HBV)증식억제작용은 매우 강력한 lamivudine(3TC; ZeffixTM)의 등장으로 획기적인 전환기를 맞이 하였다. 또한 adefovir, entecavir, clevudine, emtricitabine, beta-L-2’-deoxythymidine 같은 B형간염의 치료에 효과적인 다른 종류의 nucleotide analogue 제재들이 계속적으로 개발되어 조만간에 만성 B형 간질환은 정복될 수 있을 것으로 기대된다. 그러나 현재 개발되고 있는 nucleoside analogue 제재들은 HBV의 covalently circular DNA (cccDNA; template of viral RNA transcription)에 대한 억제효과는 없다. Adefovir dipivoxil 이 cccDNA를 억제하는 것으로 알려져 있지만, cccDNA 생성과 조절작용에 대해서는 효과가 없기 때문에 약물투여를 중단하면 다른 제재와 마찬가지로 재감염된다. cccDNA는 주로 사멸되는 세포와 함께 제거되기 때문에 nucleoside analogue 제재들의 치료효과를 상승시키기 위해서 인터페론-알파 (interferon-alpha, IFN-α), thymosine alpha1, therapeutic vaccine 같은 면역치료요법에 대해서도 연구가 꾸준하게 지속되고 있다. 그러나, 아직까지 공인된 치료제는 lamivudine 과 IFN-α 두 가지 약제이다. Lamivudine 의 치료지침에 대해서는 여러 문헌에서 잘 정리되어 소개되고 있으므로 세밀하게 언급하지는 않을 것이며, lamivudine 치료에 관한 여러 가지 문제점과 최근의 연구동향을 정리하고, 그 동안 잘 조명되지 않았던 다른 관점을 소개하며, 그 밖에 새로운 치료제 개발동향에 대해서 소개하고자 한다.   Lamivudine 치료를 하는 것이 좋은가 ? Lamivudine이 등장한 이후, 만성 B형 간염의 치료목적은 HBV증식을 억제하여 간염의 자연경과를 차단함으로서 간경변증으로 진전되거나 간암이 발생하는 것을 방지하는 것으로 바뀌고 있다. 간경변증으로 진전되기 전에 가능한한 초기에 효과적인 nucleoside analogue 제재를 투여하고, 장기간의 유지요법을 통해서 재발을 방지하자는 것이다. 이러한 치료목적은 Woodchuck 같은 실험동물모델에서 매우 성공적으로 입증되고 있다. Lamivudine 치료를 통해서 얻을 수 있는 이점으로서 간염으로 인한 생활손실비용을 낮추고, 간경변증으로 악화되지 않는 비율이 년 2배이상 향상되며, 기대수명(life expectation)을 연장시키고, 대상성 간경변증, 비대상성 간경변증 및 간암발생의 위험도(lifetime risk)를 각각 6%, 12%, 12% 감소시키며, 간질환치료를 위한 전체비용(lifetime cost)을 1/6 정도로 낮출수 있다.   Lamivudine 은 어떤 환자에게 투여하는   것이 좋은가 ? Lamivudine 100mg 을 매일 투여하면 대부분의 환자에서 6개월이내에 HBV DNA 가 감소되며, HBeAg 음전화율은 1년째 16%내외로 보고되고 있다. 최근 5년동안 장기간 투여한 한 연구결과를 인용하면, HBeAg 음전화의 매년 누적비율이 1, 2, 3, 4, 5년 각각 22, 29, 40, 47, 50%이었으나, 치료전 혈청 alanine aminotransferase (ALT)치가 정상의 2배 이상으로 높은 환자들의 경우에는 각각 38, 42, 65, 73, 77% 로 유의하게 높으며, 이러한 연구결과는 다른 연구자들의 연구보고와 대부분 일치한다. 이러한 연구결과를 토대로, 치료전 ALT 치가 치료의 예후인자로서 가장 의미있는 검사표지자로 인정되고 있다. 치료전 1년이내에 ALT 최고치가 정상의 5배 이상 증가된 환자에게 lamivudine 을 사용하는 것이 가장 좋은 치료성적을 얻을 수 있기 때문에 이러한 기준을 권장하기도 한다. 한편, 대다수 연구자들은 lamivudine이 비대상성 간경변증환자와 간이식환자에서 선택적인 약물(drug of choice)로 인정하고 있다.   Lamivudine 을 얼마나 오래 투여하는 것이 좋은가 ? Lamivudine의 투여기간에 대해서 아직 명료한 해답이 없는 상태로서 더 많은 다양한 임상경험이 축적되어야 한다. 앞에 기술한 대로 치료전 ALT 최고치가 정상의 5배이상 증가된 환자에게 투여하여 6개월내 성공적으로 HBeAg 음전화를 획득한 경우에는 1년째 치료를 종결할 수 있는데, 그 이유는 그러한 환자의 약 80%에서 상당한 기간동안 치료반응이 유지되기 때문이다. 만약, 투여기간내에 적절한 치료반응을 얻지 못한 환자에서 치료기간을 연장하지 않고 1년째 치료종결을 할 경우에는 간염의 갑작스러운 악화를 주의해서 추적관찰해야만 하며, 이들의 ALT 최고치가 정상의 5배이상으로 증가되면 lamivudine 을 다시 시작할 수 있다. Lamivudine 을 3년이상 투여하면 치료효과가 40~65% 정도로 높기 때문에 1년간 투여법보다는 3년이상 장기간 투여할 것을 제안하는 연구자도 있다. 그러나, 장기간 요법을 시행할 경우에는 lamivudine 내성균의 출현빈도도 높아진다는 점을 감안해야 한다. 간이식환자에서는 고용량 HBIG 과 함께 병합요법으로 평생 유지해야 한다. 간이식대상이 되는 비대상성 간경변증 환자에서도 내성균이 출현하지 않는 한, 평생 유지하도록 권장된다.   YMDD 돌연변이가 출현하면 치료를 종료해야만 하는가 ? YMDD (tyrosine-methionine-aspartic acid-aspartic acid; HBV reverse transcriptase 영역의 motif)의 돌연변이는 lamivudine 의 치료효과를 상쇄하는 능력을 지니고 있다. 이러한 돌연변이 발생의 매년 누적비율도 1, 2, 3, 4, 5년 각각 15, 38, 55, 67, 69% 로 lamivudine 투여기간에 비례해서 증가된다고 한다. YMDD 돌연변이가 출현하였을 경우 간염의 활성도를 예측할 만한 변수는 아직 없으며, 정상 ALT 수준을 유지하는 환자로 부터 전격성 간부전증(fulminant hepatic failure, FHF)으로 갑자기 사망하는 환자까지 다양한 스펙트럼을 보이고 있다. 예측인자의 하나로서 돌연변이의 갯수가 가능성이 있는데, C-domain (M552I 혹은 M552V) 에 단독으로 발생된 경우보다는 B-domain (L528M) 과 C-domain 에 복합적인 돌연변이가 발생되었을 경우에 더 심한 간염을 앓는 경향이 있으며, 그러한 이유는 야생형(wild type)에 비해서 단독변이균주의 증식능력은 감소되는 반면, 복합균주의 증식능력은 더 높기 때문이다. 또 다른 예측인자는 치료전에 진전된 간염소견을 가진 환자, 비대상성 간경변증 환자 및 간이식환자로서 이러한 환자들은 HBV 재출현에 대해서 보다 심한 면역반응을 나타내거나, 비대상성 환자의 경우에는 치료전 수준의 간부전상태로 빠른 속도로 악화될 가능성이 높기 때문에, 치료를 중간에 종료하거나 혹은 YMDD 돌연변이가 출현할 경우에 일정한 기간동안 매우 조심스럽게 추적관찰해야만 한다. 혈청 ALT치 상승속도가 빠르다면 adefovir 같은 YMDD 돌연변이 균에 대해서 치료효과를 나타내는 약제를 사용할 것을 권장한다.  치료도중 YMDD 돌연변이균주가 출현할 경우에 치료를 종료해야하는지 계속 투여하는 것이 좋은지 혹은 adefovir 나 entecavir 같은 약제를 추가하는 것이 좋은지에 대해서는 아직 가이드라인이 정해져 있지 않으며, 더 많은 연구자료가 축적되어야 한다.   Lamivudine 치료중 HBV DNA breakthrough 를 예측할 수 있는가 ? 예측인자가 아직은 불분명하지만, 일부 연구결과는 다음과 같은 점을 제시하고 있다. 1) breakthrough가 나타나기 3개월전에 YMDD 돌연변이균이 발견되면 그렇지 않은 환자들에 비해서 breakthrough level 이 높다. 2) breakthrough가 있는 환자들은 breakthrough 가 없는 환자들에 비해서 야생형의 중복감염없이 YMDD 돌연변이균주 단독감염만 있는 경우가 더 많다. 3) 치료 6개월이후에 혈청내 HBV DNA가 103 copies/mL 이상으로 높으면 YMDD 돌연변이가 출현할 확율이 63.2%로 높은 반면, 충분히 (100,000 viral copies/mL 이하로) 감소되어야 YMDD 돌연변이균의 출현을 예방할 수 있다고 한다. 국내의 한 연구에서는 HBeAg 음전화시점에 HBV DNA 가 검출되면 재발율이 100%라고 하며, 그렇지 않으면 50%라고 보고 하였다. 한편 lamivudine 의 투여용량이나 lamivudine 투여전에 famciclovir 투여를 받은 경력은 영향을 주지 않는다.   Lamivudine 이 전격성 간부전증 환자의   치료에 유용한가 ? HBV 감염으로 인한 전격성 간부전증 환자의 생존율은 10% 미만으로 매우 낮다. 이러한 환자 24명(남녀비 5:1, HBeAg(+) 71%)을 대상으로 시행한 lamivudine 치료결과를 인용하면, 생존율이 33%이었고, 67%에서는 치료에 실패하였다. 따라서 lamivudine 은 일부 환자에서 도움이 될 것으로 생각된다.   Lamivudine 이 간경변증 환자의 예후를   정말로 향상시키는가 ? Lamivudine 치료를 하여도 간기능이 회복되지 않는 진행성 비대상성 간경변증 환자의 예후는 치료를 받지 않은 비대상성 간경변증 환자와 비슷하다. Lamivudine 치료후 간기능이 회복된 환자의 경우에는 유의한 효과를 나타낸다. 따라서 lamivudine 치료에 양호한 반응을 나타내는 간경변증 환자군의 경우에는 예후를 향상시킬 뿐만아니라, 일부 환자에서는 간이식 시기를 연기할 수 있을 정도로 회복되기도 한다. 그러나 이러한 환자들에서 내성균이 출현하면 치료전 수준으로 간기능이 급격히 악화된다. 비대상성 간경변증 환자가 간이식 대기중이라면, lamivudine 치료에 의한 잇점과 내성균 출현에 의한 위험성을 고려하여 lamivudine 치료시기를 선정해야 한다.   인터페론-알파와 병합요법이 lamivudine  단독요법보다 더 효과적인가 ? IFN-α 치료의 이점은 비록 투여기간중의 치료효율은 lamivudine 에 비해서 낮다고 하더라도, 치료종료후에 치료효과의 지속성은 보다 더 좋다는 점인데, 그 이유로서 IFN-α 치료에 의한 면역반응의 결과로서 HBV에 감염된 간세포와 함께 cccDNA가 제거되기 때문이다. 따라서 이 두 가지 제재의 병합요법으로 상승효과를 얻을 수 있는지 여부가 이슈가 되고 있다. 그러나 IFN-α 와 lamivudine 병합요법에 대한 현재까지 연구결과들에 따르면, 연구자에 따라서 병합요법에 의한 지속적인 HBeAg 음전화율이 lamivudine 단독요법에 비해서 다소 높게 발표되기는 하지만 (각각 33~37% 와 15~20%), 이와는 반대로 부가적인 효과가 없다는 연구결과들도 있기 때문에 아직 권장할 만한 치료법은 아니다.   Lamivudine 으로 치료중인 산모에서 수직감염(vertical transmission)을 예방할 수  있는가?   이 문제에 대한 체계적인 연구결과는 없으나, 한 증례보고를 인용하면, lamivudine 투여로 HBV DNA 가 검출되지 않는 낮은 농도로 감소된 산모에서 태어난 아기에서 HBV 감염이 있었다고 한다. 따라서, 감염될 수 있다는 점에 유의해야만 한다.     소아에서 lamivudine 치료가 효과적이며  안전한가 ? 12세 미만의 소아에서는 lamivudine의 적절한 용량이 3mg/kg (최대용량 100mg)이라고 한다. 이러한 용량으로 매일 1년간 투여한 한 연구결과를 인용하면, HBeAg 음전화율이 치료를 하지 않은 대조군에서는 13%인 반면에 lamivudine 치료를 한 환자군에서는 23%로 유의하게 높다. 치료전 ALT 가 정상의 2배이상이면 34% (대조군 16%)로 더 높으며, 내성균의 출현율은 치료 1년째 19%에서 관찰되었고, 특이한 부작용은 없었다. 따라서 lamivudine 은 소아에서 사용해도 순응도가 높고 안전하다.  참고로 소아에서 인터페론-알파 요법(5MU/m2, 주3회 피하주사, 6개월간 투여)에 의한 HBeAg 음전화율은 치료12개월째 26% (대조군 11%), 18개월째 33%로 높다. 그러나 발열뿐만아니라 성장장애가 있을 수 있다.   세계적으로 지역에 따라서 lamivudine 의 치료효과가 다른가 ? Lamivudine 1년간 치료성적은 보고자의 지역에 따라서 15~50%까지 다양하다. 이것은 지역에 따라서 HBV subtype 의 다양성이 이유가 될 수 있는데, adw 보다는 ayw 가 lamivudine 에 대한 치료반응이 더 좋다고 한다. 그 이유는 내성균주가 출현하는 빈도가 더 낮기 때문이고, 우리나라에는 대부분 adr 로서 아직 비교분석이 되어있지는 않으나, 투여기간중 치료효과는 약 30%를 상회하며, 이중 약 50%가 재발하는 것으로 보고되고 있다.    고용량 HBIG을 Lamivudine 치료효과가  있는 환자에게 사용하면 도움이 되는가 ? 이 문제에 대한 한 연구결과를 인용하면, 만성 B형 간염환자에서 lamivudine 을 투여하여 치료효과(HBV DNA 음전화 및 HBeAg 음전화)를 얻은 후에, 고용량 HBIG (Hyper B Immune Globulin; 10,000단위)요법을 병행한 결과, HBIG 에 대한 순응도도 좋고, 부작용도 거의 문제시되지는 않았지만, HBsAg 농도가 낮은 일부 환자이외에는 대부분 도움이 되지 않았다.   HBeAg 음성인 만성 B형 간염환자에서 lamivudine이 효과적인가 ? HBeAg 음성인 만성 B형 간염환자에 대한 lamivudine 치료연구는 HBeAg 양성인 환자에 비해서 아직 덜 연구되어 있는 상태이다. 치료반응을 결정하는 표지자로서 Quantitative PCR이 도움이 되지만, 객관적인 지표로서 아직 확고한 것은 아니다. 치료효과의 지속성이 HBeAg 양성인 환자와 비슷하다고 하나, 이에 대해서 추가적인 연구가 더 필요하다.   새로운 nucleoside analogue 제재는 어떤 종류들이 있는가 ? 현재 몇 가지 nucleoside analogue 제재들의 임상연구가 진행중인데 (Table 1),     HBV증식에 대해서 lamivudine 과 대등하거나 그 이상의 억제효과를 나타내고, 하루 1회 경구투여로서 순응도가 높고, 부작용는 대부분 경미하다. cccDNA 억제작용이 없는 제재로서 emtricitabine, L-dT, DAPD 등이 연구되고 있으며, 이들은 lamivudine 내성균주와 cross-resistance 를 나타낸다. cccDNA 억제작용이 있는 제재로서 adefovir, entecavir, clevudine 등이 연구되고 있으며, cross-resistance 를 나타내지 않는다고 하며, clevudine 의 cross-resistance 여부는 아직 불분명하다. Clevudine 은 국내제약회사가 개발과정 전단계에 참여하고 있는 제재라는데 의의가 있다.   면역요법제재는 어떤 종류들이 있는가 ? IFN-α 이외에도, 현재 lymphoblastoid orosomucoid IFN-α, pegilated IFN-α, thymosin-alpha1, IL-12, steroid withdrawal therapy, therapeutic vaccine 같은 면역치료요법제에 대한 연구가 단독요법 혹은 병합요법으로 진행되고 있다. 혈청 ALT 치가 높은 환자에서 lamivudine 치료반응율이 높다는 사실은 HBV에 감염된 간세포를 제거하는 면역반응이 nucleoside analogue 제재의 치료효과에 대해서 상승작용이 있다는 것을 강력히 시사한다. 이것은 면역제재와 lamivudine 병합요법의 이론적인 배경이 될 수 있다. Orosomucoid IFN-α는 경구용제재로서 200IU의 소량으로도 효과를 나타내며, 부작용이 거의 없다. Pegilated IFN-α 는 지속형 인터페론으로 주1회만 주사하여도 치료효과를 나타내기 때문에 부작용이 적고 순응도가 더 높다. Thymosin-alpha1 의 치료효과에 대해서 그 동안 연구자료의 meta 분석결과에 의하면, 20%내외의 지속적인 치료효과를 보인다. IL-12의 항바이러스효과도 입증되고 있으나, 임상연구에서는 괄목할 만한 치료성적을 나타내지 않는다. Steroid withdrawal therapy 와 lamivudine 병합요법에 대해서 재조명되고 있다. Woodchuck 동물실험에 따르면, clevudine 으로 WHV를 치료하면, WHV DNA 와 표면항원의 농도가 감소된다. 이때 surface antigen vaccine 을 투여하면 대부분 낮은 농도이지만 항체반응이 유발될 뿐만아니라, 표면항원에 대한 세포성 면역반응도 회복된다. 이러한 연구결과는 therapeutic vaccine 개발에 대한 근거가 되고 있다. Therapeutic vaccine의 한 예로서 pre-S2 를 포함하는 Genhevac-B 라는 제재는 단독 및 IFN-α와 병합요법에서 각각 46%와 50%의 치료효과(지속적인 HBeAg음전화)를 달성하여 치료제로서 높은 가능성을 나타내고 있다.      결 론 Lamivudine 단독요법만으로는 만성 B형 간염을 퇴치시키기 어렵다는 것은 명백하며, 다른 제재와 병합요법을 통해서 부가적인 효과 혹은 상승효과를 얻고자 하는 방향으로 연구가 진행되고 있다. 궁극적으로 치료법의 조건은 투여기간중 치료효율을 높게 유지시키고, cccDNA를 제거함으로서 치료효과의 지속성을 향상시키며, 재감염을 예방하고, 내성균주의 출현을 억제 혹은 방지하는 것이다. 한편 HBV 의 core 항원과 결합함으로서 HBV 증식을 억제하는 물질도 발견되고 있으며, 간섬유화의 진행을 억제하는 제재에 대한 연구도 활발하게 이루어지고 있다. 이와같이 다양한 치료제의 개발과 병합요법의 개발을 통하여 만성 B형 간질환은 조만간 극복될 수 있을 것이다.   [출처 : DiaTreat Vol. No.4 ]