[소화기내과] 만성 바이러스성 간염의 치료전략

이 영 석 카톨릭대 성가병원 소화기내과 Young-Sok Lee, M.D.  Dept. of Internal Medicine, Holy Family Hospital,   The Catholic University of Korea, College of edicine

서  론   우리나라는  간질환  환자들이  매우 많은 나라이다. 2000년도 보건복지부 통계자료에 의하면  전체 사망률 중 간질환으로 인한 사망률이  뇌혈관질환, 심장질환, 교통사고에 이어 4위를 차지하고 있다.  연령별로  구분하면 사회에서  가장 왕성하게 일할 나이인 30대에서 간질환에 의한 사망률이 3위, 40대에서는 1위,  50대에서는  2위를 차지하고 있다. 모든 악성종양 중 간암의 발생률이 위암, 폐암 다음으로 3위를 차지하고 있으며, 간암에 의한  사망률은 세계에서  1위를 나타내고  있다.  전체 간암의 약 65%∼70%가 B형염에 의해 발생되고, C형간염이 약 12%∼15%, 알콜성  간질환를 포함한 기타 질환 약 15%∼20%를 차지하고 있는  우리나라의  입장에서 만성 B형간염,  만성 C형간염에 대한 올바른  이해와 적절한 치료는 국민보건  측면에서 매우 중요한 부분을  차지하고 있다. 만성간염은  간조직내에서  염증이  진행됨에 따라 간경변증, 간암으로 이행되고 있으나 만성간염의 임상양상은 매우 다양하게 나타나고 있다.1) 무증상 간염바이러스 보유자에서부터  염증이  심하게 진행되고 있는 상태까지 다양하 로 만성간염을 치료하는 데에는 일정한 치료 guideline이 필요한 상태에 있다. 간염바이러스에 의한 만성간염이 만연된 아시아-태평양지역의 학자들이 모여  onsen -us meeting을  가진후  발표된 guideline2)을  토대로 만성간염의 치료전략을 살펴보고 자한다.  내용 중 일부는 우리나라 실정에  맞게 수정 • 조완되었으나  국내학자들간의 심도있는 토의를 거쳐 재수정이 요구된다.     만성간염의 치료목표   만성간염의 치료효과를 판정하는 데에는 (1) ALT의 정상화 (2) 혈중에서 간염바이러스 의 소실율  (3) 바이러스 항원의 음전율 또는 혈청전환율  (항체 획득률)  (4) 조직학적 호전율 (5) 간경변증이나 간암으로 이행되는 비율의 감소 등, 여러 가지 항목들이 사용 고 있다. 혈중 ALT가 정상으로 유지되면서 조직학적으로 염증의 정도가 호전되고,  또 간염바이러스가 혈중에서 소실되면서 인체내에 바이러스에 대한 면역항체가 생성되어 하지만, 현실적으로는 이러한 궁극적인 조건들을 모두 만족시키는 치료약제나 방법은 아직까지 개발되지 않고 있다.     바이러스성 간염에 대한 치료약제    치료약제는 크게  (1)  간기능을  개선시키는  고식적인  치료약제(hepatotonics)와 (2) 항바이러스 제제(antiviral agents) (3) 환자의 면역상태를 조절하는 약제  (immune mo- ulator)로 구분하고 있다. 항바이러스 제제로는  B형간염의 경우 인터페론과 라미뷰딘이  공인되어  있으며, C형 염인 경우에는 인터페론 단독요법 또는 Ribavirin과의 병용요법이 공인되어 있다. 최근 새로운 제제의 인터페론  (Consensus IFN, Pegylated IFN)과 nucleoside analogue 제제 (Adefovir,  Lobucavir, Entecavir 등)들이 개발되어 임상에 적용되고 있다.  그러나 새로운 치료약제를 선택할 때에는 객관적인  임상효과,  부작용 뿐 아니라 경비에 따른 효과(cost-effectiveness)도 고려되어야 한다.      만성간염의 치료   만성간염이란  인체가  지닌  방어작용과  면역반응이  충분치 못하여 인체내에 침입한 간염바이러스를 효과적으로 제거하지 못하는 상태이다. 간세포내에서 간염바이러스가 증식하는데 비하여 인체에서의 면역반응이 억제되어 있거나 둔화된 상태이다.  이러한 상태에서는 혈중 간염바이러스의 양이  현저하게  증가하여도 염증반응은 거의 나타나 않거나 경미한 상태에 있다(immune tolerance). 면역반응이 왕성한 경우에는 간염바이 스가 증식함에  따라 바이러스에 감염된  간세포들을 면역세포가 파괴시킴으로써 간염 발생되고 있다. 만성간염이 악화되어 간염의 정도가 진행되고 간경변증으로 이행하는 데에는 ALT의  증가로 나타나는 염증반응과 직접적인 관련이 있다. 그러므로 혈중 ALT 비정상적인 경우에는 치료를 시작해야 한다(Table1).     그러나  ALT가  정상인 경우에는 추적검사가 필요할 뿐 치료의 대상이 되지 않고 있다. 혈중 ALT 농도에  따른  만성간염의  치료전략은 일정하게 규정되지  않고 있다.  혈중 ALT가 현저하게 높은  경우에는 항바이러스 제제를 이용한 적극적인 치료보다 간기능 선제 (hepatotonics) 를 이용한   고식적인 치료<Table 1>를  통해  약 3개월간  경과를 관찰할 필요가 있다.2) 이러한 상태는 바이러스가 증식함에 따라 인체에서의 면역반응 강력한 상태로서, 바이러스가 침입한 간세포들이 대량 파괴되는 시기이며 간기능이 현저히 악화될 수 있기 때문이다. 이러한 급성 염증과정을 통하여 인체는 바이러스의 증식을 억제하고, 또 자연적으로 혈청전환(HBeAg seroconversion)이 이루어질 가능성도 높기 때문이다. 혈중 ALT 농도가 매우 높은 상태에서 임상경과를 관찰해야 하는 경우에는 간기능개선제를 이용한 고식적인 치료가 권장되고 있다. 간기능개선제는 그 종류가 매우 다양하고, 같은 성분을 지닌 약제도 유사품이 매우 많으나, 임상효과에 대한 객관적 검증자료는 제시되지 않고 있다. 항바이러스 제제를 이용하여 만성간염을 치료하는 경우에는 간기능의 정도와 간경변증의 유무 정도를 판단하기 위하여 간조직검사가 추천되고 있다.2) 일반적으로 만성 B형간염은 자연경과 도중 갑자기 악화되어 급성간염의 양상(acute exacerbation)을 나타내는 경우가 흔히 나타나고 있으나, 만성 C형간염은 염증이 서서히 진행되는 경우가 대부분을 차지하고 있으므로 만성 C형간염 환자에서 치료시기를 결정하는 데에는 별도의 치료전략과 세심한 주의가 필요한 상태에 있다.     만성 B형간염의 치료전략   만성 B형간염 치료제는 크게 인터페론 제제, nucleoside analogue 제제, thymosin-α가 있다. 만성 B형간염 때에는 B형 간염바이러스 자체가 인체의 인터페론 생산을 억제하고 있다. 또한 바이러스에서 유래된 terminal protein이나  HBcAg은 인터페론의 활성도를 감소시키고 있다. 그러므로 외부에서 인터페론을 공급함으로써 인터페론이 지닌 항바이러스 작용, 면역조절작용을 통한 치료방법이 사용되고 있다. Nucleoside analogue들은 B형 간염바이러스의 역전사효소(reverse transcriptase)에 작용하여 B형 간염바이러스의 증식을 억제하고 있다(Fig. 1).     B형 간염바이러스에 감염된 기간이 오래 된 경우(수직감염 등), pre-core mutants, 간경변증때에는 인터페론의 치료효과가 현저하게 감소되는 것으로 알려져 있다.1) 이러한 경우에도 라미뷰딘의 치료효과는 인정되고 있다.2)  혈중 HBV DNA 농도가 높은 경우에는 인터페론 치료에 잘 반응하지 않는 것으로 알려져 있다. 그러므로 HBV DNA 농도가 200 pg/mL 이하인 경우에는 인터페론을 사용하고,2) 200 pg/mL 이상인 경우에는 라미뷰딘 치료가 권장되고 있다. 인터페론 치료에 반응하지 않거나 재발된 경우에도 라미뷰딘 치료가 권장되고 있다(Table 2).     HBeAg이 양성이면서 혈중 ALT가 정상인 경우에는 치료가 필요치 않으며 3개월마다 추적검사를 실시하고, HBeAg이 음성인 경우에는 6개월마다 추적검사를 실시하여 ALT가 비정상인 경우에 치료를 시작하는 것으로 권장하고 있다.2) ALT가 정상의 5배 이하 증가된 경우에는 약 1개월 동안 hepatotonics를 사용하면서 추적관찰한 후 ALT가 2배∼5배 사이에 있으면서 HBV DNA가 낮은 경우에는 인터페론을, HBV DNA가 높은 경우에는 라미뷰딘을 사용하며, ALT가 5배 이상인 경우에는 간기능의 악화를 조심해야 한다. 이때에는 hepatotonics를 3개월간 투여하면서 자연적인 혈청전환이 이루어지는지를 추적 관찰하도록 권장되어 있다. ALT가 5배 이상 계속 지속되면 라미뷰딘 치료가 권장되고 있다(Fig. 2).2)     혈중 ALT가 2배 이하로 증가된 상태에서는 뚜렷한 기준이 제시되지 않고 있다. 항바이러스 제제를 투여하기 전에 corticosteroid로 priming을 하는 방법이 제시되고 있으나, 간기능이 현격히 악화될 가능성으로 인하여 일반적으로는 추천되지 않고 있다. 혈중 ALT가 2배 이하로 증가된 상태에서는 hepatotonics를 투여하면서 추적 찰을 해야 할 필요가 있다. 인터페론과 라미뷰딘으로 치료를 하는 동안 처음 1개월간은 2주마다, 그 후 2개월 동안은 1개월마다, ALT와 HBV DNA 검사를 실시할 필요가 있다. 그 이후로는 1개월마다 ALT를 측정하면서 3개월마다 HBV DNA와 HBeAg 검사가 추천되고 있다. 치료가 종료된 이후에도 HBV DNA와 HBeAg 검사는 3개월마다 실시하는 것이 권장된다.2) 인터페론의 투여기간은 4∼6개월이 추천되고 있으며 이후에는 6∼12 개월간 추적하여 치료효과가 지속되는지 또는 지연반응이 나타나는지 여부를 관찰할 필요가 있다. 라미뷰딘 치료후 ALT가 정상화되고, HBV DNA가 검출되지 않은 상태에서 HBeAg의 혈청전환이 2번 이상 연속적으로 나타날 때에는 라미뷰딘 치료를 중단할 수 있다고 보고되어 있다.3) 그러나 국내에서의 연구결과로는 HBeAg 혈청전환이 오랜 기간동안 지속되지 못하고 곧 재발하여 ALT와 HBV DNA가 재상승 할 뿐 아니라 HBeAg도 재출현하는 것으로 보고되어 있다.4) HBeAg 혈청전환이 있은 후에도 라미뷰딘을 장기간 추가사용하면 할수록 재발율은 감소되고 있다.5) 그러나 라미뷰딘을 오랜 기간 투여하면 할수록 YMDD 돌연변이가 발생할 가능성이 많아짐5)으로 라미뷰딘의 적정 투여기간을 결정하는 데에는 아직도 논란이 많이 있다.  라미뷰딘 투여로 치료효과가 있어 투여를 중단한 후 재발된 경우에는 라미뷰딘으로 재치료하는 것이 권장되고 있다.5) 라미뷰딘 치료도중 YMDD 돌연변이가 발생한 경우의 치료지침은 아직까지 결정되지 않고 있다. 라미뷰딘을 갑자기 중단하면 야생형 바이러스가 증식될 가능성이 있으므로 다른 nucleoside analogue의 사용을 고려하거나 또는 라미뷰딘을 계속 투여하면서 환자의 상태와 검사결과를 주의깊게 관찰할 필요가 있다.      만성 C형간염의 치료전략   만성 C형간염의 치료목표는 (1) 인체내에서 바이러스를 제거하고 (2) 간조직의 손상을 완화시키는 데 있다. HCV RNA가 혈액내에서 더 이상 검출되지 않는 상태에서 ALT가 정상화되고, 간조직에서의 염증정도가 완화됨으로써 간경변증으로 이행되는 것을 막거나 지연시키는 데 있다. 현재로서 사용되고 있는 C형간염의 치료제로서 인터페론의 단독요법과 Ribavirin과의 병용요법이 공인되어 있다. Anti-HCV 면역항체(HCIg, Civacir)의 임상시험은 현재 진행 중에 있다(Fig. 3).6)     만성 C형간염을 치료하는데 있어서 인터페론 + Rivavirin의 병용치료가 우선적인 치료방법으로 권장되고 있다(Fig. 3∼4). Ribavirin 사용에 따라 용혈성 빈혈, 뇨산의 증가, 기형아의 출산 등의 부작용이 나타남으로 치료 도중 세심한 주의가 필요하다. Clade 1에서 혈중 HCV RNA의 양이 2×106 copies/mL 이하인 경우에는 6개월 치료, 그 이상인 경우에는 12개월 치료가 권장되고 있다.6)  Genotype 2 또는 3, HCV RNA의 양이 2×106 copies/mL 이하인 경우, portal fibrosis가 없거나 경미한 경우, 40세 이하, 여자인 경우에는 인터페론 + Ribavirin 병용치료에 대한 효과가 오래 지속되는 것으로 알려져 있다.6) Ribavirin의 적응증이 되지 못하는 경우에는 인터페론 단독요법도 치료효과가 인정되고 있다(Fig. 4).4)     C형 간염바이러스는 B형 간염바이러스와 달리 만성화되는 비율이 매우 높은 관계로 급성 C형간염도 인터페론 치료가 권장되고 있다.2) 소아에서의 만성 C형간염, glomerulonephritis,  mixed cryoglobulinemia, 조직학적으로 경미한 C형간염인 경우에는 인터페론 치료가 권장되고 있으며, 대상성(compensated) 간경변증 때에도 인터페론 치료는 효과가 인정되고 있다.2) 그러나 면역결핍상태에서는 효과가 없고 자가면역성 간염이나 정상 ALT소견을 지닌 만성 C형간염 때에는 인터페론 치료가 권장되지 않고 있다.2) 인터페론 + Ribavirin 병용치료 기간동안 절대적으로 피임을 해야하며 치료 종료후 6개월까지 피임을 권장하고 있다. 치료 도중 CBC와 ALT를 처음 1개월간 2주 간격으로, 그 이후에는 4주 간격으로 측정하며, TSH 측정은 3개월마다 권장하고 있다. 흉부 X-ray, 심장검사, 안저검사, 청력검사, 정신과 진료는 임상증상에 따라 수시로 검사하도록 권장하고 있다.2) 인터페론 병용치료를 시작한지 6개월 후에 혈중 HCV RNA를 측정하여 HCV RNA가 검출되면 인터페론 치료를 중단하고 다른 치료방법을 강구해야 한다. Genotype 1에 의한 C형간염인 경우에는 HCV RNA가 검출되지 않는 경우에도 6개월 더 치료를 권장하고 있다.2) 인터페론 치료 후 반응을 보이다가 재발한 경우에는 인터페론으로 재치료를 권장하고 있다. 이 때에는 인터페론 + Ribavirin 병용치료가 권장되며 Consensus IFN이나 Pegylated IFN의 사용도 고려해 볼 필요가 있다. 인터페론 치료도중에도 반응을 보이지 않은 경우에는 인터페론 용량을 증가하거나 기간을 늘려도 치료효과는 경미한 것으로 알려져 있다.   일반적으로 C형 간염바이러스에 감염된 후 만성간염, 간경변증, 간암이 발생되는 것은 각각  10년, 20년, 30년으로 추정하고 있다. 만성 C형간염에서 간경변증으로 이행하는 데에는 (1) 감염당시의 연령이 40세 이상 (2) 남자 (3) 과음 (4) 수혈로 인한 감염 (5) B형 간염바이러스와 중복감염 등이 중요한 악화인자로 알려져 있으며 (6) 혈중 ALT가 상승되어 있는 경우 (7) 간조직 검사상 염증의 정도가 심하거나 섬유화가 진행된 상태에서는 더욱 빨리 악화되는 것으로 알려져 있다.     결  론   만성간염 치료의 기본목표는 간조직에서의 손상이 더 진행되지 않도록 하는데 있다. 간염바이러스 자체가 간세포를 파괴시키지는 않고 있으나 바이러스의 증식을 억제함으로써 간조직의 손상을 막을 수 있다. B형간염에 대한 인터페론 치료는 4개월간 치료로서 HBeAg 소실율이 약 30%, HBsAg 소실율이 약 10%로 알려져 있다. 그러나 주사를 맞아야 하는 번거로움과 많은 부작용을 지니고 있어 사용이 제한되고 있다. 라미뷰딘은 B형 간염바이러스에 대한 항바이러스 효과가 뚜렷하고 부작용도 거의 없으면서 복용하기도 간편한 우수한 치료제로 등장하고 있으나 투여기간이 경과됨에 따라 약제에 대한 내성율이 높은 관계로 약제사용에 신중을 기할 필요가 있다. 약효에 대한 과신으로 무분별하게 라미뷰딘을 사용하게 되면 약제내성 바이러스가 주종을 이루어 새로운 문제점을 야기할 수도 있다. C형간염의 치료는 인터페론과 Ribavirin의 병용요법이 주종을 이루고 있으며 Ribavirin 치료에 적합치 않은 경우에는 인터페론 단독요법이 사용되고 있다. 최근에는 Consensus IFN, Pegylated IFN과 같이 새로운 제제의 인터페론이 개발되어 임상에 적용되고 있다. 만성간염은 그 증상이나 임상경과가 매우 다양한 관계로 만성간염을 치료하는 데에는 항바이러스 제제를 이용한 치료의 효과, 부작용 뿐 아니라 소요경비에 따른 효과분석도 함께 이루어져야 한다. 치료에 잘 반응하는 인자들을 면밀히 분석하여 적절한 치료전략이 필요한 상태에 있다. 아시아-태평약 지역의 학자들간의 의견을 종합한 권장사항과 문헌고찰을 통하여 만성간염의 치료 guideline을 제시하였으나, 일부는 우리나라 실정에 맞게 수정되었다. 향후 좀 더 객관적이고 구체적인 guideline이 만들어질 수 있도록 학자들간의 workshop을 통한 집중검토가 요망되고 있다.      [출처 : DiaTreat Vol.1, No.1]