[비뇨기과] 새로운 전립선비대증 치료제: 두타스테리드

홍 성 준 연세의대 세브란스병원 비뇨기과 Sung-Joon Hong, M.D.& Ph.D. Dept. of Urology, Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine.

서 론   전립선비대증으로 인한 하부요로증상에는 대부분 평활근의 이완 작용을 하는 알파 아드레날린 수용체 차단제(alpha adrenergic receptor blocker) 또는 전립선 증식을 차단하는 5-알파환원효소억제제(5-alpha reductase inhibitor)의 단독 또는 병용 투여를 이용하고 있다. 전립선비대증의 원인은 성 호르몬, 다양한 성장인자 및 간질-상피 상호작용 등 여러 가지로 제시되고 있으며, 노화 및 고환에서 분비되는 안드로겐은 전립선비대증의 발생에 필수적인 요건이다. 전립선비대증은 나이에 따라 진행되는 질환으로 전립선 용적의 변화는 배뇨증상, 요속, 잔뇨 및 급성요폐의 발생 등과 관련이 있다.     전립선내  5-알파환원효소의   역할   혈중 자유형 테스토스테론은 확산에 의해 전립선세포로 들어온 후 여러 효소에 의해 대사된다. 세포내로 들어온 테스토스테론의 90% 이상은 환원형 NADPH  및 5- 알파환원효소에 의해 전립선내에서 가장 활성이 큰 안드로겐인 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 환원되며, 이는 비가역적 과정이다. 따라서 5-알파환원효소억제제는 테스토스테론이 DHT로 환원되는 과정을 차단함으로서 결국 전립선의 증식을 억제하게 된다.    사람에서는 두가지 형태의 5-알파환원효소가 알려져 있다. Type 1은 피부, 간, 뇌하수체, 어른의 두피에 주로 분포하며, 전립선의 상피 및 간질에도 소량 분포한다. Type 2는 주로 전립선에 존재하며, 간, 뇌하수체에도 분포한다. 면역조직화학연구에서 type 2는 주로 전립선 간질세포에 분포하며, 기저세포에도 소량 분포하지만 상피세포에는 분포하지 않는다.   Type 2가 주로 분포되어 있는 간질세포는 전립선의 정상 발달 및 비대성 증식에 있어서 중요한 역할을 한다. 태아기 전립선의 분화에 있어서 DHT의 역할은 매우 중요하며, 5-알파환원효소의 유전자변형이 있는 경우에 전립선이 발달하지 않거나 외성기의 여성화 같은 결과를 일으킬 수 있다.     Type 1, 2 억제제의 약동학   Type 2의 선택적 억제제인 피나스테리드는 전립선에 주로 분포하는 type 2 isoenzyme을 억제하기 때문에 피부나 간 등에 존재하는 type 1에 의한 DHT는 계속 혈중에 남아있게 되어 약 70% 가량 감소하게 되고, 반감기는 4.7~7.1시간이다. 한차례 복용하였을때 혈청 DHT 수치는 약 4일 정도 감소하게 되며, 장기 복용시에 혈청 테스토스테론은 증가하지만 정상범위 상한선을 넘지는 않으며, 혈청 PSA는 약 50%까지 감소한다.    반면 두타스테리드는 처음으로 개발된 type1/type2 5-알파환원효소의 기능을 동시에 저해할 수 있는 억제제이며 반감기가 5주로 피나스테리드에 비해서 길다. 두타스테리드 복용 2주째 혈청 DHT는 90%까지 감소되며, 장기 투여시 전립선 용적을 평균 25% 가량 감소시킨다.   두타스테리드는 type 1 isoenzyme에 대해서 피나스테리드 보다 45배 정도 억제작용이 강하며, type 2 isoenzyme에 대한 억제작용은 2.5배 정도 강하다. 399명을 대상으로 24주간 서로 다른 용량의 두타스테리드와 피나스테리드, 그리고 위약을 투여한 후에 혈청 DHT를 측정하였을 때에 두타스테리드 5mg에서 최대의 감소치를 보이며, 1일 투여량은 임상적 유효성을 감안할 때 비슷한 억제 효과를 보이는 0.5mg이 이용된다 (Table 1).     Type 1, 2 isoenzyme 억제제의 임상적 효과   두타스테리드에 대한 임상연구로는 그 동안 두건의 단기간 이중 맹검, 위약대조 2상 유효성 임상시험과 세건의 대규모 임상 시험을 통한 효과 및 안전성, 무작위, 이중맹검, 위약대조, 2년 평행설계 시험 등이 있다. 이들의 결과를 통해 두타스테리드는 혈액 및 전립선내의 DHT를 모두 억제하며, 0.5mg의 1일 1회 복용이 혈중 DHT를 억제하고 전립선 용적 감소를 최대화하는 최소량임을 알 수 있다. 유효성에 대한 연구 결과에서 1일 1회 0.5mg 두타스테리드의 투여는 24개월 만에 혈청 DHT를 93% 이상 억제하며, 그 중 1개월만에 58%의 환자에서 90% 이상 감소하였고, 12개월 후에는 85%의 환자에서 90% 이상 감소를 보였다 (Fig. 1).    전체 전립선용적 및 전립선 이행대 용적은 치료 1개월 후 유의하게 감소를 시작하였으며, 치료기간 2년 동안 더욱 지속적인 감소를 보였다. 마찬가지로 하부요로증상도 빠르면 3개월 내에 시작하여 치료기간 2년 동안 지속적으로 증상의 개선을 보였으며, 요속도 1개월 후 향상을 보여 시험 기간 중 지속되었다 (Fig. 2,3).     급성요폐의 위험은 2년에 57% 정도 감소를 나타냈으며(Fig. 4),   전립선에 대한 수술의 빈도는 48% 만큼 감소하는 결과를 보였다. 환자들의 삶의 질 향상은 6개월 만에 뚜렷한 변화를 보였으며, PSA(prostate specific antigen) 수치는 1년 안에 50% 수준으로 감소하였으나 여전히 전립선암 지표로서의 역할은 유지하였다. 4년간의 장기간 치료에서도 마찬가지로 DHT의 감소, 전립선용적의 감소 등 일련의 지표들이 지속적으로 유지되는 결과를 나타냈다 (Fig. 5).    병용 처방요법 임상 시험의 경우 327명의 환자에서 두타스테리드 0.5mg과 알파 차단제인 탐술로신 0.4mg을 함께 36주간 매일 복용하는 군과 두타스테리드는 36주간 매일 복용하면서 24주간은 탐술로신을 병용하고, 이후 12주간은 위약을 복용하는 무작위 이중맹검 임상시험에서 복용중단의 효과와 병용요법의 내약성을 시험하였는데 환자들에게 24주, 30주, 36주에 각각 마지막 방문 때와 비교하여 지난 2주간 요로증상 면에서 차이를 알아보고, 이의 측정을 위해 국제전립선증상점수표를 사용한 결과 뚜렷한 증상개선은 병용요법 24주에 나타났으며, 대부분의 환자가 알파차단제의 복용을 중단한 후에도 효과가 지속되었음을 보였고, 내약성이 우수함을 나타냈다.   이러한 결과는 대부분의 환자가 병용요법 24주후 두타스테리드 단독요법으로도 효과적인 증상조절이 가능함을 보였고, 일부 매우 심한 증상을 보였던 환자에서는 두 가지 제제의 병용요법이 치료기간 중 증상의 조절에 유리함을 나타냈다 (Fig. 6).       5-알파환원효소억제제의 내약성 및 안전성   두타스테리드는 위약과 유사한 안전성을 가지고 있으며, 장기간 사용 시에도 내약성이 우수한 것으로 나타났다. 발기장애, 성욕감소, 사정장애, 여성형 유방 등의 부작용이 있지만 피나스테리드와 유사한 결과를 보이며, 대개 1% 미만을 나타냈다. 특히 발기부전의 경우 첫해 6%의 발현을 보이나 이후 2년째 1.7%, 3년째 1.4%, 4년째 0.4%로 감소를 보였다 (Table 2). 금기 및 주의 사항으로는 여성 및 소아에 대한 사용은 금기이며, 중증 간장애 환자, 그리고 임신 중이거나 임신을 계획하고 있는 여성이 취급하는 것은 위험할 수 있다.     전립선암 진단에 대한 영향   PSA는 전립선 용적과 밀접한 관계가 있다. PSA는 전립선암의 검색에 매우 중요한 표지자로 현재의 기준으로는 4ng/ml 이상의 경우 전립선 생검의 대상이 된다. 두타스테리드의 복용은 PSA의 변화를 유도하므로 이에 관련된 변화를 어떻게 활용하는가는 매우 중요한 일이다.    유효성 시험에서 두타스테리드가 치료 시작 첫해부터 혈청 PSA 수치를 현저히 감소시켰으며, 치료 6개월 만에 대부분 치료 전 수치의 50%수준이 유지됨을 알 수 있다. 이러한 결과는 기존의 피나스테리드와 유사하다. 따라서 두타스테리드를 투여한 환자는 치료 6개월 후에 새로운 PSA 기저치를 설정하여 전립선암에 의한 잠재적인 PSA의 상승을 정확히 판단하는데 이용해야 한다. 대부분 6~24개월의 두타스테리드를 복용한 환자에서 PSA를 2배로 계산하여 추적을 한다면 큰 오차는 없는 것으로 생각할 수 있다 (Fig. 7).     결 론   90년대 이후 전립선비대증에 대한 알파 차단제를 이용한 약물요법은 전반적으로 수술 위주의 전립선비대증의 진료 형태에 상당한 변화를 가져오기 시작했으며, 이후 95년도에 type 2 5-알파환원효소억제제의 등장으로 전립선비대증에 대한 1차 치료로 약물요법이 전체 환자의 90%에 이르게 하는 전기가 마련되었다고 볼 수 있다. 최근 두타스테리드의 개발로 5-알파환원효소 억제제는 보다 다양한 억제 기전으로 환자 진료에 적용할 수 있게 되었으며, 향후 type 1과 type 2 환원효소를 모두 억제하는 기전이 기존의 type 2 억제제와 비교하여 임상적 차별성을 가지고 있는지에 대한 보다 많은 연구가 필요할 것으로 보이고, 더 나아가 전립선암의 예방적 목적으로의 활용가능성에 대해서도 그 효과가 기대된다.   [출처 : DiaTreat Vol.4, No.3]