[비뇨기과] 발기부전과 심혈관계 치료제의 상호작용

양 대 열 한림의대 강동성심병원 비뇨기과 Dae -Yul Yang,  M.D. & Ph.D. Dept. of Urology, Kangdong Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine.

서 론   남성의 성기에서 이루어지는 발기 현상은 음경해면체의 혈관 내피세포와 평활근의 이완 현상으로 심혈관계 현상의 일부이다. 따라서 비만, 흡연, 고혈압, 고지혈증 등과 같은 심혈관계 위험인자들은 동시에 발기부전의 위험인자이기도 하다. 고혈압, 심부전, 죽상동맥경화증, 흡연, 당뇨병 등의 질환은 혈관의 내피세포에 산화성 스트레스를 더하게 되고 그 결과 내피세포의 기능부전을 일으키게 되는데, 이런 혈관내피세포의 변화가 일정 수준 이상 음경해면체 조직에서 일어나게 되면 이것이 곧 발기부전이다. 그러므로 심혈관계 질환을 앓고 있는 환자는 정상인에 비해 발기부전 유병율이 높을 뿐만 아니라 심장병, 고혈압, 당뇨, 지질장애 등을 같이 치료받을 가능성이 높다(Fig. 1).   이런 경우 나타나는 발기력의 변화가 기저질환으로 인한 것인지 심혈관계 질환에 대한 여러 가지 약물로 인한 것인지 그 구별이 쉽지 않고 경우에 따라서는 예상치 못한 부작용이 나타날 수도 있다. 따라서 이 글에서는 심혈관계 질환에 사용하는 약물의 발기부전에 미치는 영향에 대해서 검토하고자 한다.     심혈관계 약물과 발기부전   1. 고혈압과 발기부전의 약물치료 Thiazide계 이뇨제, 베타차단제, 칼슘통로 차단제, ACE억제제, Angiotensin-Receptor Blockers(ARB)와 같은 약물들이 고혈압에 대한 1차적인 치료제로 분류되며<Table 1> 이 약제들의 목표는 혈압을 낮추는 동시에 심혈관계 사고의 위험을 줄이는데 있다. 이 약물 중 어떤 약물이 구체적으로 발기부전을 더 일으키는지는 아직 제대로 이루어진 연구가 거의 없다.     일반적으로 이뇨제는 발기기능에 부정적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 발기부전이 thiazide계 이뇨제로 치료한 고혈압 환자에서 불순응(non compliance)의 중요한 원인으로 보고된 적이 있으며 특히 bendrofluazide 사용자에서는 더 빈번하다. 그리고 경증 고혈압 환자에서 hydrochlorthiazide나 chlorthalidone을 사용했을 경우 발기부전의 발생과  유의한 상관관계가 있다는 보고가 있으나 사용한 용량이 발기부전의 발생과 어떤 연관이 있는지는 아직 정확히 알려져 있지 않다. 오랜 고혈압의 병력을 가진 환자의 경우 음경으로 향하는 혈관벽의 비후 및 협착의 가능성이 높기 때문에 성기능의 억제를 원하지 않는 환자에게 심박출량을 낮추는 고용량의 thiazide의 사용은 피해야 한다.   chlorthalidone을 사용 후 성기능장애 발생율이 24개월 시점에서는 위약군과 유의한 차이가 있었지만(17.1% vs 8.1%) 48개월에서는 위약군과 유의한 차이가 없었다(18.3% vs 16.7%). 이 결과 만으로 해석한다면 thiazide 의 발기력에 미치는 부정적인 영향은 초기( 24개월이내 )에 집중되는 것으로 해석할 수 있다. 그럼에도 불구하고 thiazide계 이뇨제와 성기능과의 분명한 연관을 입증할 수 없다는 보고도 있으므로 결론을 내리기에는 아직 이른 것 같다.   베타 차단제는 metoprolol, atenolol, acebutolol과 같은 베타1차단제, propranolol과 같은 비선택적 베타차단제, carvedilol 및 labetalol과 같은 알파, 베타를 모두 차단 하는 약물로 분류할 수 있다. 발기조직에서는 베타-2 수용체가 발현되며 발기과정에서 혈관확장을 매개할 것으로 추정된다. propranolol과 같은 비선택적 베타 차단제를 사용한 경우 위약군에 비해 발기부전 발생율이 더 높은 것으로 보고되며 치료중단의 중요한 원인인 것으로 분석되었다. acebutolol과 bisaprolol과 같은 베타-1 차단제는 발기부전 발생율이 증가하지 않았지만 propranolol은 치료 24주후 발기부전 발생율이 치료시작 전에 비해 유의하게 증가하였다. 그러므로 베타-2 차단이 발기부전 발생과 연관이 있을 것으로 추정된다.   amlodipine과 같은 칼슘통로 차단제는 위약 치료군에 비교하여 발기기능에 부정적인 역할이 없으며, 단지 정액의 활동성을 증가시킨다는 보고가 있었다.        enalapril과 같은 ACE 억제제는 발기능에 미치는 영향이 없으며, propranolol과 비교했을 때 lisinopril과 ARB인 valsartan 사용군에서 오히려 성교횟수가 증가 하는 등 긍정적인 역할이 있었다. 이런 결과들은 최소한 ACE 억제제와 ARB가 발기부전과는 연관이 매우 낮음을 시사한다고 하겠다. 이와같이 고혈압 치료제들에 따라 발기부전에 미치는 영향이 조금씩 차이가 난다. 관련된 기전에 대해서는 아직 제대로 알려져 있지 않지만 몇가지 동물 실험의 결과는 병인을 이해하는데 중요한 도움이 되고 있다.   고콜레스테롤 식이를 한 토끼, 당뇨와 고혈압이 있는 쥐에서는 혈관확장기능의 손상과 그 결과로 음경에 이르는 혈류의 감소로 발기력의 저하가 초래된다. 그러므로 동물모델에서도 동맥성 위험인자인 당뇨, 지질장애와 노화는 음경해면체와 음경동맥의 신경 및 내피 의존성 혈관 확장기능을 감소시키고 음경혈관과 발기조직의 구조적인 변화 역시 혈관 확장 능력의 감소에 기여한다. 근위부 동맥경화는 파파베린과 같은 약물 주입 후 유도되는 음경해면체 내압의 증가를 억제한다. 따라서 음경에 혈액을 공급하는 동맥에 협착성 동맥경화 부위가 있으면, 음경으로 향하는 혈류양은 주로 수축기 동맥압에 의해 결정된다. 어떤 종류의 항고혈압 치료에 의해서든 혈압의 감소는 동맥 수축압의 감소를 초래하여 음경으로 가야할 혈류량의 감소를 초래하여 결과적으로 발기능의 저하를 초래한다.   thiazide계 이뇨제와 베타차단제에 의한 혈압강하는 심박출량의 감소에 의한 것인 반면, ACE 억제제, ARB, 알파차단제 등에 의한 혈압강하는 말초혈관 저항의 감소에 의한다고 할 수 있다. 그러므로 후자들은 전신적인 혈관 확장 뿐만 아니라 음경 혈관의 저항 감소를 초래하여 근위부 혈관의 협착이 없다면 발기 시 음경혈류에 큰 영향을 미치지 않는다.  Angiotensin II 경로의 차단에 의한 음경혈관 저항감소 기능과는 별개로 최근의 연구 결과에 의하면 SHR(Spontaneously Hypertensive Rats)을 ACE 억제제로 처치 후 전신동맥과 음경혈관의 구조적 변화를 역전시키는 사실도 발견되었다.   2. 심장질환과 발기부전의 치료 만성 심부전의 경우 이뇨제, ACE 억제제, ARB, 디곡신, 항혈전제, 항부정맥제, 항응고제, 지질저하제 등의 1차적인 처방대상 약물<Table 1> 외에도 최근에는 spironolactone과 같은 aldosterone 수용체 차단제, metoprolol, bisaprolol, carvedilol과 같은 베타 수용체 차단제 역시 심부전 환자의 생존율을 높인다는 보고도 있다. 질산염은 통증을 완화하지만 하이드랄라진과 같은 말초혈관확장제와 같이 사용하지 않을 경우에는 만성심부전 환자에서 그 생존율을 높이지 못한다. 이런 모든 약물들의 발기력에 미치는 영향에 관한 증거는 매우 희박하다.   디곡신은 시각적 자극 후 혹은 수면중 야간음경발기의 감소가 관찰되었는데 이는 음경동맥과 해면체의 NO의존성 이완에 digitalis glycosides가 억제 효과를 보이기 때문인 것으로 여겨진다. 게다가 디곡신은 혈중 남성호르몬의 저하 및 성욕감소와도 연관이 있는 것으로 알려져 있다. 디곡신은 심부전 및 심박세동 등에 사용되며 만성심부전 환자에서 입원기간 단축효과는 있지만 생존 기간의 연장에 대해서는 그 효과가 미지수이다. 그러므로 발기부전이 있는 환자에서 디곡신 치료중일 경우 심장전문의에게 디곡신이 반드시 필요한지 문의해 볼 필요가 있다.   Fibrate나 statins은 고지혈증 환자에게서 사용하는 지질강하 치료제로 관상동맥 사고 및 사망등의 감소와 같은 잠재적 효과를 위해 사용한다. 고콜레스테롤혈증이나 낮은 혈중  HDL 농도는 발기부전 유병율의 증가와 연관이 있다.   그러나 clofibrate나 gemfibrozyl과 같은 고지혈증 치료제의 사용 후 부작용으로 발기부전이 종종 보고 되고 있다. fibrate제제가 lipoprotein을 감소시키는 기전은 아직 불확실하지만 유전자 전사를 조절하는 PPARs(peroxisome proliferatoe-activated receptors)와 상호작용하는 것으로 알려져 있으며 간에서는 clofibrate나 gemfibrozyl에 의해 PPARα이 활성화되면 에스트라디올과 테스토스테론의 에스테르화를 촉진시킨다. 그러나 이 기전이 fibrate로 치료받은 환자의 발기부전 유병율의 증가와 관련이 있는지는 좀더 연구가 필요하다. simvastatin과 pravastatin으로 치료받은 고지혈증 환자에서도 발기부전의 위험이 증가한다는 보고가 있다. 그러나 명확한 근거는 아직 희박하다.   항응고제의 발기력에 미치는 영향에 대한 자료는 희박하다. 헤파린 치료가 음경발기지속증과 연관이 있다는 증례보고는 있었다. coumarin이나 warfarin이 노인에서 발기부전의 위험을 증가시킨다는 보고가 있었으나 그 증례가 너무 작아 단정 짓기는 어렵다.     발기부전치료제와 심혈관계 질환 치료제의 상호작용     발기부전치료 약물은 각각 다른 작용기전을 가지고 있더라도 대부분 혈관 확장을 일으키는 물질들이므로 충분한 혈중농도에 이르면 전신혈압을 떨어뜨릴 가능성이 있다. 그러므로 전신혈압을 감소시키는 약물역동학적 상호작용 혹은 발기부전의 치료를 위해 사용한 약물의 체내 누적을 유도하는 약물역동학에 대한 이해가 중요하다.   1. Apomorphine과 심혈관계 약물 apomorphine은 D1/D2 수용체의 작용제로 동물과 사람에서 발기를 유발하는 효과가 입증되었으나 피하주사시 구토를 비롯한 몇가지 부작용이 매우 높게 나타났다. 하지만, 나중에 개발된 설하정은 약물 효과는 유지하면서 구토, 졸리움, 혈압강하, 하품 등의 부작용을 상당히 개선하였다. apomorphine은 혈관의 D1 수용체의 자극을 통해 동맥혈압의 강하를 일으키는 것으로 알려지고 있으며, 따라서 고혈압치료제와 상호작용의 잠재적 가능성이 있으며 특히 기립성 저혈압에 대한 고려가 필요하다. 그러나 실제로 알파-1 차단제와 칼슘통로 차단제로 치료 중인 환자에게 같이 투여했을 때 각각 10 mmHg, 6 mmHg의 혈압 강하만 있었을 뿐이며, 베타차단제, ACE차단제, 이뇨제 치료군에서는 혈압변동이 없었다.   apomorphine 설하정의 중요한 부작용 중의 하나가 실신(syncope)이다. 비록 빨리 회복되기는 하지만 구토, 현기증, 발한, 창백과 같은 혈관미주신경성 작용에 의한 것으로 추정되는 전구증상에 이어 나타나는 특징이다. 질산염제제를 사용 중인 환자 16%에서 이런 전구 증상이 발견되고 심전도상에서 굴정지(sinus pause)가 함께 관찰되었다. 이는 개를 이용한 동물 실험 결과 apomorphine이 D2 수용체를 통해 미주신경느린맥을 증가시켜 아세틸콜린의 분비를 유도하거나, 교감신경절이나 신경말단에서 노르에피네프린 분비를 억제시키는 것과 연관이 있을 것으로 추정된다. Apomorphine은 대사되는 과정에서 COMT(catechol-o-methyltransferase)에 의해  O-methylation되는데 제조사의 자료에 의하면 COMT 억제제로 파키슨병 치료제로 사용 중인 entacapone이나 tolcapone과 함께 사용을 금하고 있다.   2. 알파차단제와 심혈관계 약물 Phentolamine은 음경의 발기조직에서 알파-1과 알파-2 수용체를 모두 차단하여 발기를 유발하는 것으로 알려져 있으며, NOS(Nitric Oxide Synthase)를 또한 촉진한다는 사실이 밝혀졌다. phentolamine은 전신동맥의 알파-1과 알파-2 수용체를 모두 차단하기 때문에 저혈압과 그 보상으로 일어나는 빈맥이 주요 부작용이다. 이때 일어나는 빈맥은 베타 차단제에 의해 다시 차단되므로 베타 차단제 사용자에게 사용되는 phentolamine은 초기에 혈압저하를 배가시킬 수 있다. 그러므로 이런 환자에서 phentolamine을 사용할 때는 낮은 용량부터 시작해야 한다.   Yohimbine은 선택적인 알파-2 차단제이면서 5-HT1A의 작용제이며 발기부전 환자에게 yohimbine 단독요법은 그다지 효과적이지 못하다. 동물실험에서 yohimbine 보다 더 선택적 알파-2 차단제인 delequamine이나 antipamezole은 발기력을 향상시켰지만 8-OH-DPAT, buspirone과 같은 5-HT1A의 작용제는 오히려 발기를 억제하였다.   일반적인 발기부전 치료제와는 다르게 yohimbine은 혈압강하를 유발하지 않으며 통상적인 용량에서는 부작용이 거의 없고 오히려 고용량에서는 혈압상승, 불안, 빈뇨 등을 초래한다. 그러나 고혈압환자는 yohimbine의 혈압상승 작용에 보다 민감하며 yohimbine으로 인한 노르에프네프린의 과잉은 말초교감신경 말단에서 결합전 알파-2를 억제하여 혈중 노르에프네프린의 상승을 초래하므로 관상동맥질환이나 심부전증 환자에게는 주의가 필요하다. 또한 yohimbine은 MAO 억제 효과가 있으므로 삼환계 항우울제나 tyramine 함유 음식 복용자에게는 급격한 혈압상승을 일으킬 수 있기 때문에 같이 사용하는 것은 피해야 한다.   3. PDE-5 억제제와 심혈관계 약물 실데나필, 바데나필, 타달라필 등과 같은 PDE-5 억제제는 제5형 cGMP-PDE를 억제함으로서 발기 중 NO 분비에 의한 GMP의 작용시간을 증가시킨다. 위 약제들의 흔한 부작용은 두통, 안면홍조, 소화장애, 비염, 시각장애 등이며 실데나필의 경우 발기부전과 심혈관계 질환이 있는 환자에서 심혈관계 부작용은 중요한 문제로 대두되기도 하였다. PDE5 억제제와 임상적으로 가장 중요한 상호작용을 일으키는 심혈관계 약물은 질산염이다. 질산염은 전신동맥의 혈관 평활근의 cGMP농도를 증가시키며 PDE5 억제제도 cGMP 작용시간을 증가시키므로 전신혈압강하를 장기화 시키고 관상동맥의 혈류도 감소시킨다. 그러므로 특히 관상동맥질환이 있을 경우 치명적일 수 있다.    PDE5 억제제와 항고혈압제제 사이의 상호작용의 개연성은 있지만 지금까지 나온 약력학적 자료를 근거로 했을 때 비교적 경미한 수준이며 아직은 결론을 내리기 이르다. 이뇨제, ACE 억제제 등의 약제를 같이 사용하였을 경우 유의할 만한 혈압의 변화는 없었다. 약제마다 약간 차이가 있기는 하지만 칼슘통로 차단제와 알파, 베타 차단제의 경우도 비슷하다. 바데나필의 경우 항고혈압 치료 중인 환자를 대상으로 한 임상연구 결과 효과와 안전성이 입증되었다(Fig. 2). 칼슘통로 차단제인 nifedipine 20mg을 같이 사용하였을 경우 5~6mmHg 정도의 혈압강하가 있었으며, 그 외에는 디곡신, 베타 차단제의 경우 부정적인 영향이 관찰되지 않았으나 제조사의 자료에 의하면 알파차단제와 동시 사용할 경우 저혈압 증세를 느낄 수 있으므로 피할 것을 권하고 있다.   실데나필에 의한 K+통로의 조정에 의한 심장 재분극에 미치는 예상치 못한 전기 생리학적 효과는 급사의 위험증가에 대한 또 다른 해석을 가능케 하기도 하였는데, 시험관 실험의 결과 고농도의 실데나필은 심장재분극을 연장시켰으며, 또한 심장근육세포의 기저 cAMP를 증가시킨다는 보고도 있었다.   그러나 개를 이용한 동물실험에서 고용량의 실데나필을 투여해도 심장의 심전도의 변화를 일으키진 못했으며 오히려 심장에 대한 보호효과가 있다는 주장도 있다. 그러므로 전부정맥(proarrhythmic)효과나 항부정맥 약물에 어떤 약물 역동학적 효과가 있다고 단정 짓기에는 아직 이르다. PDE5억제제들은 주로 cytochrome450효소에 의해 대사되므로 cytochrome450효소 차단효과가 있는 약물과 같이 사용 시에는 역시 다른 부작용은 물론 혈압강하 효과도 강화될  수 있다.   4. Alprostadil과 심혈관계 약물 PGE1의 해면체내 주사는 발기부전의 효과적인 치료법이지만 그 사용의 불편함 때문에 지금은 2차 치료법으로 분류된다. 부작용은 주로 통증, 혈종, 조직의 섬유화 등 주사와 관련된 것들이며, 고용량 사용시에도 저혈압과 같은 전신 부작용은 그다지 흔치 않다. 그것은 아마 음경해면체내에서 부분적으로 대사되며 간과 폐를 통해 빠르게 청소되기 때문일 것으로 추정한다. 이런 빠른 대사로 인해 심혈관계 약물과의 상호작용의 기회도 매우 적을 것으로 여겨지지만 항응고제 치료 중인 환자의 경우 출혈의 위험이 증가할 수 있으므로 주의가 필요하다.     결 론   발기부전과 심혈관계 질환은 위험인자가 서로 비슷하므로 발기부전은 심혈관계 질환이 있는 환자에게 특히 흔하다. 그리고 환자가 느끼는 발기력의 변화도 기저질환의 진행에 의한 것인지 여러 가지 약물로 인한 것인지 그 구별이 쉽지 않다. 한 역학 연구에 의하면 치료하지 않은 고혈압 및 심장질환의 발기부전을 일으킬 상대적 위험도는 각각 1.13배와 1.54배 이나 치료한 환자 군에서는 1.52배와 1.96배로 각각 증가한다. 이 결과는 발기부전 약물을 처방할 때 안전성 고려는 물론이고 성기능의 유지를 원하는 환자에게 심혈관계 약물을 처방할 때도 역시 약물간의 상호작용에 대한 충분한 고려가 필요하다는 점을 시사한다 하겠다.   [출처 : DiaTreat Vol.4, No.1]