[가정의학과] 노인 환자 처방시 주의해야 할 약물들의 상호작용

김 문 종 중문의대 분당차병원 가정의학과 Moon-Jong Kim, M.D. & Ph.D. Dept. of Family Medicine, Bundang CHA Hospital, Pochon Joong Moon Medical University.

서 론   현재까지 보고된 약물간의 상호작용은 거의 10만 건에 이른다. 노인인구의 증가와 새로운 치료약물의 개발에 따른 약물처방의 증가, 그리고 노인에 있어 평균 4~5개의 처방약물과 2개의 비처방약물을 복용하고 있는 다약복용(polypharmacy)의 현실은 노인에서의 약물상호작용에 대한 관심을 증가시키기에 충분하다. 비록 약물 상호작용에 의한 부작용이 전체 약물 부작용(Adverse Drug Reactions, ADR)의 단지 일부분에 불과하지만, 예측가능하기 때문에 예방과 조절이 가능하다는 측면에서 그 중요성을 더한다. 이 글은 노인에서 흔히 처방되는 약물 중에서 약물 상호작용에 유의해야할 중요 약물들에 대한 검토를 통해, 노인환자들에게 약물처방을 하는 의사들의 매일 매일의 진료에서 발생할 수 있는 약물 상호작용에 의한 부작용을 최소화하는데 도움이 되고자한다.   역학(Epidemiology)   입원환자의 약 0.5%, 약물부작용으로 통원 혹은 입원 치료한 환자의 2~3%가 약물 상호작용에 의한 경우이다. 그리고 대략 약물 상호작용의 10% 정도만이 임상적으로 의의있는 결과를 나타내는 것으로 보고되며, 약물 부작용과 관련된 연구에서 실제적인 약물 상호작용의 발생율이 저평가되는 경우를 고려하면 이 보다는 높을 것으로 예상된다. 이러한 저평가의 원인은 약물 상호작용과 관련된 약물 독성이 새로운 질병의 과정으로 오인되거나, 상호작용에 의한 한 약물의 효능감소가 질병의 자연경과로 잘못 판단되기 때문이다. 여기서 중요한 것은 약물 상호작용에 의한 부작용이 얼마의 빈도로 발생하고, 약물 부작용이 약물 상호작용에 따른 결과라고 규명하는 것이 얼마나 어려운가가 아니라, 모든 약물 상호작용에 의한 부작용은 원인약물을 거의 항상 피할 수 있기 때문에 분명히 예방될 수 있다는 사실이며, 노인환자에서 혼돈, 무기력, 근력약화, 어지러움, 우울증, 요실금, 낙상과 같은 비특이적이면서 예견되지 않았던 증상의 호소는 신속하면서도 정확한 약물 복용 목록에 대한 검토를 필요로 한다는 것이다.     약물 상호작용의 위험요인   1)환자의 나이  2)처방약물의 수  3)처방의사의 수  4)Fraility의 존재 나이와 처방약물의 수, 그리고 처방의사의 수가 약물 상호작용의 위험요인임은 잘 알려져 있으며, 한 연구자는 환자에게 처방된 약물의 수가 8개 이상이면 상호작용의 위험도는 100%에 이른다고 주장하였다.     노인에서의 약리학적 특성<Table 1>     1. 노화에 따른 약동학(pharmacokinetics)적 변화 일정시간에 걸쳐 체내에서 일어나는 약물과 대사산물의 흡수, 분포, 대사, 배설에 대한 연구인 약동학은 나이가 들어감에 따라 변화한다. 연령의 증가에 따른 이러한 변화들의 영향은 다양하여 예측하기 어려우며, 이러한 생리학적 변화들 중 일부는 오직 노화 자체와 관련되어 있는 반면, 대부분의 다른 변화들은 연령, 질병, 환경들과 복합적으로 관련되어 있다.    1) 흡수 (absorption) 연령의 증가에 따른 소장 표면적의 감소와 위 산도(gastric pH)의 증가에 도 불구하고 약물 흡수에 있어서의 변화는 미미하여 임상적인 의미는 없다. 즉 주로 수동적인 확산에 의해 일어나는 약물의 흡수는 연령의 증가에 따라 거의 변화가 없다.   2) 분포 (distribution) 흡수와는 달리 약물의 분포는 연령의 증가에 따라 임상적으로 상당한 영향을 받는다. 노인에 있어 체내 총 수분량(total body water)의 상대적 감소(20대에 비해 80대에서 약 10~15% 감소)와 상대적인 체지방의 증가(남자에서 약 18~36% 증가, 여자에서 33~45% 증가)는 약물분포에 있어 상당한 변화를 초래한다.  수분량의 감소로 인해 수용성 약물의 혈중농도는 증가되며, 체지방량의 증가는 지방친화성 약물의 분포를 더 넓게 하여 이들 약물의 반감기를 연장시킨다.  연령의 증가에 따라 혈청 알부민 농도는 약간 감소하고, a1-acid glycoprotein은 증가하지만, 약물 결합과 관련된 이들 변화의 임상적 의미는 불분명하다.   3) 간 대사 (hepatic metabolism) 의미있는 간으로의 혈류량 감소가 연령증가로 일어나는데 25세와 90세 사이에 25~47%의 감소가 있는 것으로 보고되고 있다. 이러한 간 혈류량의 감소는 임상적으로 중요한데 그 이유는 간대사가 대부분의 대사되어진 약물의 제거를 결정하는 속도조절단계이기 때문이다. 특히 이러한 변화는 급속한 간 대사가 일어나는 약물들에서 분명하다(propranolol 등). 또한 광범위한 1차 대사(first-pass metabolism)가 일어나는 약물들은 간혈류량의 감소가 있으면 더 높은 혈중 농도에 도달한다.   간에서는 두가지 분명한 경로에 의해 약물들이 대사된다. 제1단계 대사(phase I metabolism)는 주로 약물의 산화와 환원이며, 주로 간세포의 smooth endoplasmic reticulum에 있는 cytochrome P450 경로에 의해 일어난다. 제1단계 대사 활성은 연령증가에 따라 지속적으로 감소하며 1단계 효소활성으로 대사되는 약물들은 반감기가 늘어난다.   제2단계 대사(phase II metabolism)는 유기체의 기질과 약물 또는 그 대사산물들의 포합(conjugation)을 말한다. acetylation, glucouronidation, sulfation, glycine의 포합( conjugation)에 의해 2단계 대사가 일어나는 약물들의 제거는 일반적으로 연령에 영향을 덜 받는다. 따라서 배설에 있어 2단계 대사만 필요로 하는 약물들(triazolam등)은  노인에서 반감기가 연장되지 않는다. 전형적인 간대사 감소를 보이는 약물의 제거율은 30~40% 감소한다.   이론적으로 본다면 이들 약물의 유지용량은 같은 비율로 감소되어져야 하지만 약물의 간대사율은 개인에 따라 매우 다양하므로 개인적인 특성이 고려된 처방이 필요하다 하겠다.   4) 신장 제거(renal elimination) 노인에서 일어나는 중요한 약력동적 변화로 신장에서 약물제거가 감소하는 것이다. 이러한 변화는 연령증가와 관련된 사구체여과율과 세뇨관 기능의 감소로 인한 것이다. 약물제거가 크레아티닌 제거율과 일치하기 때문에 크레아티닌 제거율을 측정하는 것이 유지용량을 결정하는데 도움이 된다.   신장에서의 평균 크레아티닌 제거율은 혈청 크레아티닌 농도가 변하지 않고 대략 1.0㎎/㎗으로 유지되는 상태에서도 25세에 비해 85세에서는 50%감소한다. 노인에서 혈청 크레아티닌은 실제적인 크레아티닌 제거율을 과대평가하는 경향이 있기 때문에 노인의 크레아티닌 제거율(CrCl)을 평가할 때는 Cockroft and Gault에 의해 고안된 공식이 이용된다. 여성에서는 같은 몸무게와 혈청 크레아티닌 농도에서 계산된 수치의 85%를 평가수치로 한다. 이 공식이 연령, 몸무게, 측정된 혈청 크레아티닌 농도를 보정하는데 유용하지만 개인적인 차이는 반영하지 못한다. 신제거율의 변화로 임상적으로 두가지 관련된 결과가 발생하는데 (1)신장으로 배설되는 약물의 반감기가 연장되고 (2)이런 약물의 혈청 농도가 증가한다는 사실이다.   넓은 치료 범위를 가지고 있는 약물들(penicillin 등)에선 임상적으로 별로 중요하지 않지만 좁은 치료 범위을 가지고 있는 약물들(digoxin, cimetidine, aminoglycosides등)에선 용량을 감량하지 않으면 노인환자에서 부작용들이 일어날 것이다.     2. 노화에 따른 약력학(Pharmacodynamics)적 변화 작용부위에서의 약물농도를 결정하는 요소들(약동학)에 더불어 한 약물의 효과는 약물에 대한 목표장기의 감수성에 달려있다. 약물들의 생화학적, 생리적 효과들과 작용기전들(약력학) 그리고 연령증가에 따른 효과들이 모두 분명하게 밝혀져 있지는 않다. 노인에서 약력학은 약동학에 비해 광범위한 연구가 훨씬 적다. 일반화가 수월하지 않고 약물의 감수성에 대한 연령의 효과는 연구된 약물과 측정된 반응에 따라 다양하다. 감수성에 있어서의 이러한 차이는 약물과 그 관련 화합물들의 대사에 있어 심한 감소가 없는 상황에서도 발생한다. 즉 약물에 대한 감수성은 연령증가에 따라 증가하거나 감소할 수 있다.      약물 상호작용의 기전   약물 상호작용의 가장 중요한 기전은 약물대사의 억제(inhibition) 혹은 유도(induction), 그리고 약력학적 항진(potentiation) 혹은 길항(antagonism)이다.   1. 약물대사의 억제 약물상호작용의 기전은 다양하지만 약물대사의 억제가 임상적으로 의의있는 상호작용의 가장 중요한 기전으로 받아들여진다. 단백 결합 상호작용(protein binding interaction)의 의미는 퇴색되었으며, 많은 경우 동시에 일어나는 약물대사의 억제가 약물 상호작용의 주된 기전으로 설명된다.   간에서의 제1단계 대사가 일어나는 cytochrome P450(CYP)의 6개의 isozyme에서 약물대사 억제에 의한 약물 상호작용이 일어난다. 각각의 isozyme과 관련된 약물은 다음과 같다. - CYP1A2 : xantine, R enantiomer of warfarin, clozapine, tacrine, ciprofloxacin - CYP2C9 : S-warfarin, phenytoin, demethylation of amitriptylin, glimepride - CYP2C19 : diazepam, omeprazole, - CYP2E1 : alcohol, isoniazid, acetaminophen - CYP2D6 : codeine, haloperidol, imipramine, nortriptyline, paroxetine, venlafaxine, risperidone, thioridazine - CYP3A4 : astemizole, erythromycin, terfenadine, carbamazepine, calcium antagonist, lidocaine, quinidine, corticosteroid, cyclosporine, pioglitazone, statin, cholinesterase inhibitor.   이들 약물들 중 몇몇 약물은 동일 isozyme에 경쟁적으로 결합함으로서 다른 약물의 대사를 억제하며, cimetidine과 erythromycin과 같은 약물들은 1개 이상의 isozyme을 억제함으로서 다른 약물의 대사를 억제한다.     2. 약물대사의 유도 한 약물의 다른 약물대사의 유도 역시 중요한 약물 상호작용의 기전 중의 하나이다. 몇 몇 약물들(phenobarbital, phenytoin, primidone, carbamazepine, rifampicin)이 CYP isozyme의 활성도를 증가시킨다. 약물대사 억제와는 달리 발현시간의 지연(7~10일)은 상호작용 발생의 조기발견을 어렵게 한다.   3. 약력학적 상호작용 노인에서의 항상성 유지기전의 감소와 약물에 대한 조직 감수성의 변화는 중요한 약물 상호작용기전 중의 하나이다. 예를들어 기립성 저혈압 유발 약물 혹은 진정 작용을 나타내는 약물들의 병용투여는 노인들에서 훨씬 민감하게 반응하여 부작용을 발현시킨다. 기왕의 생리학적 기능상태의 감소를 동반한 경우에는 부가적인(addictive) 상호작용의 발생이 훨씬 빈번하다(ex. prostatism 환자에서의 삼환계 항우울제와 항히스타민제의 병용투여로 인한 요저류의 발생).   때로 이러한 부작용은 부가적(addictive) 차원을 넘어 상승(synergic)효과를 나타낸다. 약력학적 상호작용은 약물 효능의 소실을 초래하기도 한다. 베타차단제, thiazide, 혹은 ACE 억제제로 고혈압치료를 받는 환자에서 NSAIDs의 투여는 이들 약물의 항고혈압 효과를 감소 혹은 소실시키는 결과를 초래하기도 한다.       흔한 약물 상호작용 관련약물   심각한 약물 상호작용을 나타내는 약물들은 일상의 노인 환자진료에서 흔히 처방되는 약물들이다. digoxin, 이뇨제, 칼슘 길항제, 삼환계 항우울제, 항부정맥 약물, warfarin, 아스피린을 포함한 NSAIDs, phenytoin, 제산제, theophilline, 항정신병 약물들이 대표적인 예이다. 이들 약물들의 공통적인 특징은 치료용량범위(therapeutic ratio)가 좁다는 것이다. <Table 2~4>는 임상적으로 중요한 약물 상호작용의 목록들이다. 이를 경험적으로 범주화해보면 다음과 같이 분류될 수 있다.   1. 약물대사의 억제 혹은 유도 약물과의 조합사용 다른 약물의 대사를 억제시키는 약물의 대표적인 예는 amiodarone, fluconazole, miconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, sulfonamides, cimetidine, ciprofloxacin 등이다. 반면 대사를 유도시키는 약물은 rifampicin, phenobarbital, phenytoin, primidone, carbamazepine 등이다.   2. 저혈압을 유발하는 약물의 조합사용 삼환계 항우울제, nitrate, 칼슘길항제, ACE 억제제, 알파-수용체 차단제, 항정신병 약물, 항파킨슨병약물들 중 2가지 이상의 약물을 조합사용할 때.   3. 진정작용을 나타내는 약물의 조합사용 이 경우 낙상, 혼동, 흡인성 폐렴, 무기력, 요실금, 어지러움증으로 나타난다.   4. 항콜린성 작용을 나타내는 약물의 조합사용 몇 몇 항정신병 약물, 항부정맥 약물, 삼환계 항우울제, 항히스타민제, 항파킨슨병 약물을 조합사용할 때.   5. 항응고제 투여 항응고제를 복용하는 환자들은 질병의 특성상 병용약물의 수가 많음으로 인해 약물 상호작용의 고위험군에 속한다. 이러한 고위험에도 불구하고 통상적인 처방이 이루어지고 있는 현실이다(예를들어 항응고제와 NSAIDs의 병용투여는 출혈성 소화성 궤양의 위험이 13배 증가시키지만, 이들 환자에서의 NSAIDs의 병용처방은 항응고제를 복용하지 않는 환자에서와 동일한 13.5%에 달한다). 주된 상호작용의 기전은 약력학적, 약동학적 기전에 의한다.   [출처 : DiaTreat Vol.4, No.1]