[순환기내과] LDL높은 고지혈증의 진단과 치료

한 기 훈 울산대 의대 서울아산병원 내과 Ki-Hoon Ham, M.D. Dept. of Internal Medicine, Asan Medical Center, Ulsan University College of Medicine.

혈중의 지방이 높다는 뜻인 ‘고지혈증 (hyperlipidemia)’ 이 건강에 나쁘다는 것은 이제 많은 사람들의 상식이다. 그러나 저비중지단백 (LDL) 및 중성지방 (triglyceride) 외에도 고비중지단백 (HDL)과 같이 낮으면 좋지 않은 경우가 있기 때문에 이를 포함한 지방이상혈증 (dyslipidemia) 이라는 표현이 학문적으로 더욱 정확한 표현이다.  고지혈증은 심혈관질환을 유발하는 직접적인 위험인자이다. 고지혈증 환자는 계속 늘어나고 있으며 한국성인의 콜레스테롤 평균치도 현재 계속 상승하고 있다. 그러나 현실적으로 고지혈증의 조절노력은 고혈압이나 당뇨병등과 같은 ‘유명한’ 위험인자들의 조절에 비하여 상대적으로 소극적이다. 미국의 경우 전체 고지혈증 유병자들 중 65% 는 고지혈증에 대하여 아무런 조치를 하고 있지 않으며, NCEP의 지침에 따라 지질 저하제를 먹어야 하는 대상자들 중 6.6% 만이 약물을 통한 조절을 꾸준히 받고 있다고 한다 (NHANES III; 1991~1994).   심혈관질환의 재발을 막는 이차 예방을 위한 위험인자들의 조절측면에서도 고지혈증의 조절 성적은 만족스럽지 못하다. 유럽의 경우 관동맥 질환으로 입원치료를 받은 이후, 고지혈증에 대한 약물치료여부와 상관없이 총 콜레스테롤 치가 5.5 mmol/l (213 mg/dl) 이상으로 높은 환자의 수가 44% 에 이른다고 한다 (EUROPASPIRE study 1997).   본 기회를 이용하여 저자는 주로 LDL 수치가 높은 경우를 중심으로 고지혈증과 관련된 다음과 같은 점들을 정리하여 보았다.     고지혈증은 얼마나 위험한가 ?   심혈관질환의 위험인자들은 서로 상호작용을 한다. 위험인자가 하나씩 늘어날 때 마다 20 년 내에 심혈관질환에 걸릴 확률은 10 % 씩 증가한다. 가령 위험인자를 다섯가지 가지고 있다면 20년 내에 심혈관질환이 올 확률은 50 % 이다 (NHANES I).   (특히 남자의 경우) 집안 직계가족중에 심혈관질환을 앓은 분이 없고, 담배를 피지 않고, 당뇨가 없으며, 고혈압이 없거나 120/80 mmHg이하로 조절을 잘 하고 있고, 고지혈증 없이 콜레스테롤치가 정상이하 이면 (182 mg/dl 이하), 심혈관질환에 걸릴 확률은 10분의 1로 줄어든다. 그러나 이러한 경우는 전 인구의 3% 만이 해당된다 (MRFIT, Chicago Heart Association Study).(Fig.1)   1. 콜레스테롤 및 저비중지단백 콜레스테롤 수치(즉 ‘나쁜’ 콜레스테롤; 저비중지단백)와 심혈관 질환의 빈도와는 정량적인 관계가 있다는 것은 잘 알려진 사실이다. 콜레스테롤치를 1 mg/dl 줄일 때 마다 심혈관질환의 위험도는 2~3 % 줄어든다는 것이 통설이다. 어떤 연구에서는 콜레스테롤치를 10% 줄일 때 심혈관질환의 위험도가 40 % 까지 줄어든다는 보고도 있다. 이러한 연구결과는 Seven Countries Study, Ni-Hon-San study 등에서의 상이한 유전적 배경을 가진 그룹에서도 변함없이 증명된 바 있다.   2. 고비중 지단백 일명 HDL이라고도 일컫는 고비중지단백은 콜레스테롤 수치와는 반대로 1mg/이 높을 때 마다 2~3 % 심혈관질환을 줄일 수 있는 것으로 알려져 있다. 가령 gemfibrozil과 같이 저비중지단백치를 크게 변화시키지 않고 HDL 수치 만을 높이는 경우에도 심혈관질환의 발생이나 사망률을 줄이는 것으로 판명되므로 (HIT, LOCAT), 혈중의 고비중지단백 수치는 심혈관질환 발생의 독립적인 위험인자이며, 이 수치를 올리는 것은 남녀공히 일차 및 이차예방에 매우 중요한 것으로 보인다. 특히 고비중지단백 수치가 낮은 경우에서 높은 중성지방치, 당뇨 또는 내당능 이상, 흡연등의 다른 위험인자들이 합병되어 있는 수가 많으므로 주의를 요한다.   3. 중성지방 중성지방치는 검사시점에 따른 차이, 공복의 여부, 최근의 음주등 여러 단기적인 인자들에 의하여 영향을 받으므로 과연 심혈관질환과 얼마나 연관성이 있는지는 불분명하였다. 그러나 현재, 높은 중성지방치는 죽상경화를 촉진하고 급성 심혈관질환을 일으키는 데 결정적인 역할을 하는 혈액의 혈관내 응고를 촉진한다는 증거들이 나오고 있다. 8년간 진행된 PROCAM study의 결과 공복시 중성지방 수치와 심혈관질환의 빈도는 정량적으로 일치하며, 아주 높은 중성지방치를 보이는 경우 (400~799 mg/dl) 심혈관질환의 발생도는 3배 이상으로 증가함이 밝혀졌다. 이보다 높은 중성지방치를 가지면 (>800mg/dl) 심혈관질환과의 관계성이 약해지나, 이는 apoC-II 결핍과 같은 매우 드문 질환이고 심한 췌장염을 동반하므로 역시 주의를 요한다.   중성지방치가 어떠한 유전적 또는 환경적 요인에 의하여든지 상승된 경우에는, 이를 낮추려는 노력을 시행하여야하며, 기타 저비중지단백이나 고비중지단백의 변화없이도 이로써 심혈관질환의 빈도를 줄일 수 있다 (BECAIT, BIP).   4. 콜레스테롤(TC)과 고비중지단백(HDL)의 비율 (TC/HDL) 상기 기술한 요소들에 대한 복합적인 개념으로 TC/HDL의 비율을 간단하게 따져볼 수 있다.  비율이 3 이하인 경우에 비하여 - 4.9, - 5.9, >7.0 인 경우 심혈관질환의 발생빈도는 4, 10, 15배로 상승한다.  대체적으로는 비율이 5가 넘기 시작하면서 심혈관질환의 빈도는 급격히 증가한다 (PROCAM).     혈중 콜레스테롤치를 얼마까지 낮추어야 하는가 ?   대부분의 기존연구는 저비중지단백 (LDL) 수치 조절을 통한 심혈관질환의 예방에 주 초점을 맞춘 것들이며, 이미 심혈관질환을 경험한 대상자의 재발억제를 위한 ‘이차 예방’ 과 심혈관질환을 경험한 바 없는 대상자의 잘환발생억제를 위한 ‘일차예방’ 으로 구분되어 이루어졌다.   위의 에서 볼 수 있듯이 HMG CoA Reductase Inhibitor (소위 statin 류) 의 복용을 통한 저비중지단백 수치의 하강효과와, 심혈관질환의 발생의 일차(검은선) 또는 이차(회색선) 예방효과는 강력한 양의 상관관계를 가진다. 이차예방일수록, 대상자의 최초 저비중지단백치(LDL-C)가 높을수록(4S study), statin에 의한 저비중지단백치의 감소효과가 클수록 심혈관질환의 예방효과를 더욱 크게 기대할 수 있다. 저비중지단백이 매우 높거나 정상에 근접한 (CARE) 경우 공히, 성별 또는 연령의 차이 없이, 당뇨병증 환자들에게도 (PPPP=WOSCOPS + CARE + LIPID) statin의 심혈관질환을 예방하는 효과는 입증된다. Statin에 의한 저비중지단백의 감소정도는 30% 내외이며 이에 따라 심혈관질환의 발생은 30%, 심혈관질환등으로 인한 사망은 20~30% 정도 감소하는 효과들을 일관되게 보여주고 있다.  그렇다면 과연 얼마까지 지질수치를 내려야할까?   꼭 어디까지 낮추어야만 최대의 이득을 얻을 수 있는가에 대한 단정적인 연구결과는 없다. 그러나 LDL 수치가 100 mg/dl 이하에 이르면 심혈관질환의 예방효과가 최대에 이른다고 믿어지며, 이는 콜레스테롤수치로 환산할 때 약 150~180 mg/dl 사이에 해당된다. 그러나 심혈관질환을 이미 경험한 이차예방에 해당하는 대상자들은 더욱 낮은 지방치를 가질수록 이득이 된다는 주장이 있다.  현재 이차예방의 측면에서 simvastatin과 더불어 강력한 저비중지단백 강하효과가 알려진 atorvastatin, rosuvastatin 등을 이용하여 저비중지단백치를 더욱 더 낮추었을 때 더욱 큰 심혈관계의 보호효과가 나타나는지를 규명하기 위한 연구들 (TNT, IDEAL, MIRACL) 이 진행중이다.     혈중 콜레스테롤치를 어떻게 낮추어야 하는가 ?   1. 비약물 요법 약물요법 없이도 식이요법이나 운동을 적극적으로 지도하면 (이를 2001년의 NCEPIII 지침에서는  therapeutic lifestyle modification이라고 칭한다) 콜레스테롤치 또는 저비중지단백 (LDL) 수치를 10~15% 정도 떨어뜨릴 수 있다. 이러한 비약물 요법에 효과를 볼 수 있다면 심혈관질환의 확실한 감소를 기대할 수 있다 (Oslo Diet-Heart Study).   한국에서 이루어진 소규모의 연구들에서 나타난 결과로는 고지혈증 환자에서 식이요법으로 인한 콜레스테롤치의 저하효과는 10% 내외로 보고된다. 성공률이 비록 낮다 하더라도 이를 받아들이는 경우 가장 효과적이고 경제적인 방법이 되므로 모든 고지혈증 대상자에게 이러한 비약물 요법을 지속적으로 유지하기를 권장하여야 한다. 특히 위험인자가 발견되지 않는 저연령층의 (남자 45세 여자 55세 이하) 대상자에게는 LDL 수치가 190 mg/dl 이상으로 아주 높지 않다면 되도록 지질강하제 투여 대신 비약물요법을 적극적으로 권유한다.   2. 약물요법 - statin과 fibrate 콜레스테롤 또는 저비중지단백치를 효과적으로 낮추는 약물요법의 일환으로서 HMG CoA Reductase Inhibitor, Fibrates 등의 약제 사용이 보편화 되어가고 있다. HMG CoA Reductase Inhibitor는  생체내 콜레스테롤 생합성에 간여하는 rate limiting enzyme인 HMG CoA Reductase을 차단함으로써 혈중 저비중지단백치를 낮추며, 이외에도 여러 가지 유익한 기전들의 활성화를 통하여 고비중지단백의 상승, 중성지방의 하강을 유도한다.   Fibrates 는 간에서 합성되는 초저비중지단백의 합성을 줄이고 이의 대사율을 높여 중성지방의 하강을 유도하며, 이와 함께 저비중지단백치를 낮추고 고비중지단백을 다소 상승시키는 효과를 보인다.   따라서 혈중 저비중지단백치가 높은 소위 IIa형의 고지혈증에는 statin류가, 주로 중성지방이 높은 VI, V형의 고지혈증에는 fibrate가 선호된다. 저비중지단백 수치 및 중성지방 수치가 같이 올라간 경우 어떤 약을 일차약으로 투여하는가 하는 문제가 있을 수 있는데, 이의 경우 조절을 적극적으로 해야하는 것이 어느 것이냐에 따라 약제를 선택 할 수 있다. 최근에는 더욱 강력한 statin류가 계속 출시되고 있는 상황인데 이들의 중성지방강하효과 역시 비례적으로 강화되어서 아주 심한 중성지방의 상승이외의 경우에는 충분한 조절효과를 나타내기도 한다(Table 1).   Statin, fibrates 모두 안전성이 높은 약물들이다. 소수의 경우에서 간효소치의 상승 또는 근육효소치의 상승이 관찰되나, 심한 경우는 드물다. 아주 치명적인 근융해증의 경우 statin을 복용하였을 때 100만명 당 10명 이내에서 보고되는데, 이는 기타원인으로 우연히 발생하는 빈도보다 유의하게 높지않다. 그러나 간에서의 대사경로가 같은 경구 무좀약이나 cyclosporin등을 같이 병용하지는 말아야 한다.     NCEP III 지침에서 보다 강조된 것들   작년 2001년에는 고지혈증의 치료기준을 제시하는 NCEP III guideline이 새로 개정되어 발표되었다. 새로 개정된 내용의 특징을 요약하면 첫째, 많은 위험인자들을 가지고 있는 대상자들의 일차예방을 보다 강조하였다. Framingham scoring에 근거하여 향후 10년 내 심혈관질환의 위험도를 계산하고, 치료목표도 10년 단위로 끊어서 접근하려는 실제적인 시도가 부각되었다. 둘째, 어떠한 경우이든 이상적인 저비중지단백치를 100 mg/dl 이하로 규정하려는 강한 의지를 나타내었으며, 이와함께 위험인자로 분류되는 낮은 고비중지단백치의 정의를 기존의 35에서 40 mg/dl 로 상향하였다.   셋째, 대동맥, 경동맥 및 하지동맥의 동맥경화를 심혈관질환과 동등하게 취급하려는 움직임이 있다. 이와 함께 당뇨병의 위험을 부각시켜 이를 이미 심혈관질환이 있는 경우와 동등하게 취급 (소위 “coronary heart disease equivalent” 라고 지칭)하였다. 넷째, 저비중지단백의 중요성을 부각하던 기존의 입장과 다른 관점에서 개체의 전신상태를 점검하여 이를 소위 “metabolic syndrome” 의 유무로 판별하고 이와 연관된 중성지방치의 조절이 중요함을 최초로 설파하였다. 이러한 상태를 소위 “therapeutic lifestyle change(TLC)”를 통하여 적극적으로 조절할 것을 권장하였다. (NCEPIII guideline은 지면상 소개드리지 못하여 JAMA 2001,285;2486-을 참조하시기 바랍니다.)     한국보험기준의 적정성   고지혈증의 조절에 대한 한국의 보험 급여 기준 및 약제 선정 지침은 와 같다.   국내 보험기준이 과연 최근 개정된 NCEPIII 지침을 충분히 반영하는지를 알아볼 필요가 있다.  서울아산병원 심장내과 입원자 3,900명의 임상자료에 분석결과에 의하면 위험인자가 없는(적은) 경우 대부분 약물투여가 인정되는 반면, 보다 적극적인 지방치의 교정이 필요한 경우 (위험인자가 많은 경우, 이차예방에 해당되는 경우 및 당뇨병 유병자등) 약물투여가 인정되는 경우는 불과 50 % 가량이다. 이를 해결하기 위해서는 위험요인이 있는 경우 보험급여가 인정되는 혈중콜레스테롤 수치를 최소한 200 mg/dl 이하로 낮추는 조정작업이 일단 시행되어야 할 것으로 보인다.     [출처 : DiaTreat Vol3. No2.]