‘리리카’, 통증성 당뇨병성 신경병증 치료 유일 ‘최고등급’ 선정

미국신경학회, PDN 치료 새로운 ‘가이드라인’ 발표로 세계 임상계 주목

◀편집자주▶
최근 미국신경학회는 기하급수적으로 늘어나고 있는 당뇨환자에게 가장 고통을 주고 있는 통증성 당뇨병성 신경병증(PDN; Painful Diabetic Neuropathy) 치료의 새로운 가이드라인을 발표해 세계 임상계의 주목을 받고 있다. 본지는 미국신경학회가 의학학회지 ‘신경학(Neurology)’의 온라인 판에 최근 게재한 새 가이드라인 내용과 이 지침에 대한 토론토대학 브릴 박사의 평가 및 국내 저명 임상의들의 반응을 정리하고 PDN 환자에서의 프레가발린 치료 효용성과 안정성 평가를 위한 장기연구 논문(일본 이와테의대 Jo Satoh 교수 등)을 게재함으로써 새 ‘가이드라인’ 이해를 증진시키려 기획했다.

“통증치료에 대한 수준 높은 연구결과 나와!”
브릴 박사, 미국신경학회 통증성 당뇨병성 신경병증 새 지침 평가

제63차 미국신경학회 연례 회의에서 발표된 이 새로운 지침은 미국신경학회지 Neurology 온라인 4월 11자에 실렸다. 미국신경근육전자진단의학협회(American Association of Neuro- muscular and Electrodiagnostic Medicine), 물리재활의학학회(American Academy of Physical Medicine and Reha- bilitation) 등이 공동 개발했고, 이들 협회의 학술지(Muscle 및 Nerve and PM&R) 4월호에도 역시 발표되었다. 특히 온라인에는 이 지침을 상세히 소개하면서 평가한 캐나다 온타리오 소재 토론토대학의 브릴(Vera Bril) 박사의 원고(New AAN Guidelines on Painful Diabetic Neuropathy by Dr. Vera Bril)가 발표돼 지침의 내용 이해에 크게 도움을 주고 있다.

미국신경학회(AAN)는 통증성 당뇨병성 신경병증(PDN) 치료에 대한 새로운 지침을 발표했다.

이 문서는 항경련제, 항우울제, 마약성 진통제 및 기타 약물뿐 아니라 전기 피하 신경자극(TENS) 및 자장 치료 등과 같은 비약물 치료까지 모두 망라하는 광범위한 약제 사용에 대해 입증된 치료 지침을 담고 있다.
브릴 박사는 통증치료에 대한 수준 높은 연구들이 나와 기쁘게 생각한다고 전하며, 통증성 당뇨병성 신경병증 질환은 환자의 삶의 질과 기능 활동에 영향을 미치는 만성 질환인 만큼 장기간에 걸쳐 치료가 얼마나 잘 이루어지는지 보여주는 연구들이 더 이루어져야 할 것이라고 지적했다.

“보고 안 되고 처치도 못 해!”

브릴 박사는 미국 내 2,500만 명 이상의 당뇨환자 가운데 약 16%가 PDN을 앓고 있다고 추산되지만 그에 대한 보고도 미흡할 뿐더러 치료는 더더욱 이루어지고 있지 않아, 5건 중 2건은 치료를 받지 못하고 있다고 지적했다.

지침 개발은 2007년에 시작하여 PDN에 대한 2,200개 이상의 연구 보고서를 검토하였고, 이 중 463개의 연구 보고서가 본 지침과 관련이 있었다. 이들 개발팀은 이 연구 보고서들을 재검토하여 지침과 가장 관련성이 높은 79건의 연구를 확인하였고, 이들 보고서는 각각 제3의 멤버로 구성된 팀에 의해 유효성과 부적합성에 대해 평가되었다.
증거 수준이 높은 ‘Level A’로 분류된 유일한 약물은 프레가발린(Pregabalin: Lyrica)이었고, 몇몇 의약품과 비의약품 치료가 중간 수준의 ‘Level B’ 기준에 부합되었다.

브릴 박사는 프레가발린이 유일하게 Level A 증거 수준을 충족시킨 것은 매우 놀랄 만한 일이라고 전했다. 연구의 등급이 I급에서 II급으로 넘어가기 위한 가장 중요한 조건 중의 하나가 연구에 참여한 사람의 80% 이상 연구를 완료해야 하고, Level A의 추천 요건을 충족시키기 위해서는 2건의 Ⅰ급 연구가 필요하기 때문이다.

때문에 탈락을 결정짓는 요건의 수정에 대해서도 논의가 있었지만 일부를 위해 모든 지침 개발 과정의 룰을 변경한다는 것은 적절치 못하다고 결론지어졌다. 이에 따라 이외 다른 연구들 대부분은 80% 미만의 완료율로 B급으로 분류되었다.

증거의 수준을 결정짓는 데 있어 효능의 정도에 대해 큰 비중을 두지 않았다. 프레가발린은 통증에 대한 약간의 효과를 나타냈으나 이는 I급 단계에서의 결과일 뿐이며, 참가자들이 치료에 잘 적응하고 끝까지 프레가발린 연구에 참여한 점을 높이 평가했다.

한편 본 지침에서는 유용하다고 여기는 약물의 권장 용량도 자세히 제시하고 있다.

Level A (높은 증거 수준)
프레가발린(Pregabalin)은 임상적으로 적절한 경우 투여 권장한다.

Level B (중간 증거 수준)
항경련제 가바펜틴(gabapentin. sodium valproate)은 valproate가 기형 문제를 야기할 수 있어 가임 연령대 당뇨 여성에게는 사용을 피해야 하고, 체중 증가 및 혈당조절 악화 등의 부작용 가능성이 있어 PDN 치료에 일차 선택 약물은 아니지만 PDN 치료에 고려해야 한다.

항경련제 옥스카바제핀, 라모트리진 및 라코사마이드(oxcarbazepine, lamotrigine, lacosamide)는 치료 약물의 고려 대상이 아니다.

항우울제 아미트립틸린(amitriptyline), 벤라팍신(venlafaxine) 및 둘록세틴(duloxetine)은 사용이 고려되지만, 이들 약물이 다른 약물과 비교하여 효과가 우수하다고 추천하기에는 자료가 충분치 않다.

마약성 덱스트로메톨판(dextromethorphan), 몰핀 유산염(Morphine sulphate), 트라마돌(tramadol) 및 옥시코돈(oxycodone)은 PDN 치료에 고려해야 한다. 그러나 이들 약물이 다른 약물과 비교하여 추천해도 좋은지는 자료가 충분치 않다.

본 지침 개발 과정에서 심사한 연구들에 따르면 만성 비 악성 통증에 아편류(opoids) 진통제 사용은 지난 10여 년간 신빙성을 얻어 왔다. 트라마돌과 덱스트로메톨판은 두 약물의 진정작용 및 트라마돌의 오심, 변비 등의 부작용이 있으며, 이들 약물의 사용은 반동성 두통과 같은 특증 통증 증후군으로 진전될 수 있으며 장기 사용은 내성과 빈번한 투여 용량 증가를 야기한다.

기타 약물 치료에 대해서는 캡사이신 크림, 이소소르바이드 디니트레이트 분무 등이 PDN 치료에 고려된다.
캡사이신 크림의 경우, 많은 환자들이 캡사이신의 부작용 즉, 덥거나 뜨거운 물 혹은 더운 기후의 접촉으로 타는 듯한 통증을 유발하는 부작용으로 어려움을 겪고 있다.

크로니딘(clonidine), 펜톡시필린(pentoxifylline) 및 멕실레틴(mexiletine) 등은 사용해서는 안 된다.

비약물 치료로는 TENS의 사용을 추천하나 전자 자장 치료, 저밀도 레이저 치료 또는 Reiki 치료는 권장하지 않는다.

Level C (낮은 증거 수준)
벤라팍신을 가바펜틴에 병용할 경우 효과가 더 우수하다는 미약한 증거를 발견했으며, 이러한 리도덤(Lidoderm) 펫치를 PDN 치료에 고려해 볼 수 있을 것이다.

Level U (증거 불충분 수준)
항경련제 토피라메이트(topiramate), 항우울제 데시프라민(desipramine), 이미프라민(imipramine), 플루옥세틴(fluoxetine) 혹은 노르트립틸린(nortriptyline) 플루페나진(fluphena- zine) 병용에 대해서는 ‘권장’ 혹은 ‘사용 거절’할 만한 충분한 증거가 없다.
비타민, 리포산(lipoic acid) 및 아미트립틸린과 전자 요법 병용 사용에 대해서도 충분한 입증 자료가 없다.

맹약 효과 (Placebo effect)

본 지침 개발에서 재검토된 연구들에서의 맹약 효과(Placebo effect)는 통증의 경감 정도가 0~50%까지 다양하게 나타났다.

심사위원들은 PDN이 만성 질환인 반면, 대부분 연구기간이 2~20주 사이로 어떠한 치료도 장기적 효과에 대한 자료를 가지고 있지 못한 점을 지적했다. 또한 이들 심사위원들은 입증 자료에 한계성과 효과 정도의 미미함, 허용 불가한 부작용, 신체 기능 개선 효과의 제한성 그리고 고가의 비용(특히, 신약의 경우)을 지적했다.

국내 임상계 평가

“AAN 치료지침, 고통받는 환자와 임상의에게 유익한 정보”
새로운 치료약들의 비용이 효과에 비해 높은 점 등은 고려돼야

통증성 당뇨병성 신경병증(Painful Diabetic Neuropathy)은 당뇨병 환자의 약 16%에서 발생하는 비교적 흔한 당뇨병의 합병증이다. 통증성 당뇨병성 신경병증은 환자들의 상지·하지의 말단에 통증을 일으켜 삶의 질을 떨어뜨리고, 질병 이환율을 높여 공공 의료비용을 증가시키는 등의 문제로 이 질환에 대한 적절한 치료는 환자, 보호자 그리고 임상 의사들에게 오랫동안 중요한 문제로 제기되어 왔다.

최근 미국신경학회(American Academy of Neurology, AAN)는 현재까지 발표된 통증성 당뇨병성 신경병증의 치료에 대한 2,000여 개의 연구 결과들을 종합하여 통증성 당뇨병성 신경병증에 대한 치료 지침을 발표하였다. 이 지침에 따르면 현재까지 진행된 연구 중에서 오직 프레가발린(pregabalin)이 1급 입증 수준의 연구에서 치료 효과를 보인 점을 인정받아 가장 높은 수준의 치료 권장 사항인 Level A 수준으로 치료에 사용하도록 권장되었다. 발표된 통증성 당뇨병성 신경병증 치료에 대한 AAN의 전반적인 권장 사항은 아래와 같다.

1) 임상적으로 적절한 경우 프레가발린은 통증성 당뇨병성 신경병증의 치료에 사용되어야 한다(level A).
2) 가바펜틴(gabapentin), 발프로에이트(sodium valproate), 둘록세틴(duloxetine), 아미트립틸린(amitrptylline), 트라마돌(tramadol), 옥시코돈(oxycodone), 모핀(morphine sulfate) 등은 통증성 당뇨병성 신경병증의 치료에 고려될 수 있다(level B).
3) 옥스카바마제핀(oxcarbamazepine), 라모트리진(lamotrigine), 펜톡시필린(pentoxifylline), 레이저 치료(low-intensity laser therapy) 등은 아마 통증성 당뇨병성 신경병증의 치료에 고려해서는 안 될 것이다(level B).

금번 발표된 AAN의 통증성 당뇨병성 신경병증의 치료 지침은 만성 통증으로 고통받는 당뇨환자들 및 이를 진료하는 임상 의사들에게 매우 유익한 정보가 될 것이다. 다만 대부분의 연구들이 단기간의 치료 효과를 주로 그 치료 목적으로 삼은 점, 새로운 치료약들의 비용이 그 효과에 비해 비교적 높은 점 등은 위 치료 지침을 실제 임상 진료에 적용하기 앞서 고려되어야 할 것이다. 향후 위와 같은 단점을 극복한 보다 효과적인 약물의 개발과 연구에 대한 소식을 기대해 본다.

“이번 지침은 치료법 선택에 충분한 도움을 줄 수 있을 것”
A급 분류 치료제 pregabalin 하나라는 사실 매우 놀랄만한 결과

미국신경학회(American Academy of Neurology, AAN)에서는 Neurology on-line판 4월 11일자에 통증성 당뇨병성 신경병증(Painful Diabetic Ne- uropathy, PDN)의 치료에 대해 evidence-based guideline을 제시했다. 1960년부터 2008년 8월까지의 문헌을 분석하여 치료 연구에 대한 증거 수준의 AAN의 분류에 따라 치료제를 분류하고, 치료제 선택을 제안하였다.

기본적인 분류의 핵심은 기존 치료방법의 efficacy가 어떤가에 있었다. 치료방법은 anticonvulsant, antidepressant, opioid 등의 약물뿐 아니라 전기 자극, 자기치료, 레이저 치료, 마사지 등의 비약물적 치료도 포함되어 평가되었다. PDN 환자에서 통증감소 정도, 신체적 기능의 향상, 삶의 질(QOL) 향상 등을 평가 사항으로 하였다. 여러 문헌을 분석하여 행해진 연구가 확실히 well designed, clear data이냐에 따라 class I, II, III 등으로 분류한 후 이러한 연구가 얼마나 되느냐에 따라 Level A (strong evidence), B (moderate evidence), C (weak evidence), U (insufficient evidence)로 제안하였다.

증거 수준이 강력한 A급으로 분류된 치료제는 pregabalin (Lyrica) 하나였고, 이는 매우 놀랄만한 결과라고 생각된다. 참여 연구 대상자의 80% 이상이 연구를 종료한 경우가 class I study 인데 class I study가 2건이 되면 A급을 만족하는 것이다. B급은 참여 연구 대상자의 연구 종료가 80% 미만인 경우이다. 이 지침에서는 pregabalin 300~600mg/day를 PDN에 투여 권장하고 있다.

증거 중간 수준 B급으로는 gabapentin, sodium valproate, amitriptylline, venrafaxine, duloxetine, tramadol, oxycodone, 전기 자극 등이 포함되었다.

PDN 환자들의 증상이 보고도 안 되고, 치료도 안 되는(unreported, untreated) 경우가 많은 것을 고려하면, 당뇨병 환자를 치료하는 의사들은 환자의 증상을 항상 확인하고, 치료가 필요한 증상이 있는 환자의 경우에는 환자의 상황에 맞는 적절한 치료를 시행하는 것이 바람직하다고 하겠다. 이번 지침은 치료법 선택에 충분한 도움을 줄 수 있을 것으로 여겨진다.

“Pregabalin 등급A로 분류되어 타 약제와 구분된 점 특이”
만성 질환인 PDN의 대상 논문이 대부분 단기적 연구란 제한점 아쉬워

본 논문은 Neurology (2011년)를 통해 통증성 당뇨병성 신경병증(Painful Diabetic Neuropathy, PDN)에 대한 근거-중심적 지침을 보고한 내용이다. 1960~2008년에 걸쳐 통증성 당뇨병성 신경병증 치료를 주제로 발표된 임상논문을 미국신경학회 및 전기진단학회, 재활의학학회에서 위임받은 전문가들이 체계적으로 분류한 후 463편의 논문 중 치료적인 접근과 임상 대상수에 따라 타당성이 입증된 논문 79편을 선별하여 약물에 대한 평가 및 권고안을 제시한 논문으로써 현재까지 발표된 내용 중 가장 포괄적이라고 할 수 있다.

2010년도(European Journal of Neurology 2010, 17: 1113-11 23)에는 유럽신경학회(EFNS)에서 통증성 당뇨병성 신경병증에 대한 약물학적인 치료 지침이 다양한 신경병증성 통증을 대상으로 하여 발표된 내용이라면 이 논문은 통증성 당뇨병성 신경병증만을 더 세밀히 다룬 내용이라고 할 수 있다.

접근 방법이 다소 차이가 있었으나 통증성 당뇨병성 신경병증에 대한 EFNS의 치료 지침에서는 일차 약제로써 Duloxetine, Gapapentine, Pregabalin, TCA, Venlafaxine 등 여러 약제를 제안한 바 있다. 그러나 본 논문에서는 등급을 A, B로 나누어 보았을 때 Pregabalin만이 등급 A로써 효과가 확립되어 있으며 치료에 제공되어야 함(should be offered)으로 분류되었고, gabapentin, sodium valproate, amitriptyline, venlafaxine, duloxetine, opioids (dextromethorphan, morphine sulfate, tramadol, oxycodone controlled-release), capsaicin, isosorbide dinitrate sprays, 전기 피하 신경자극 등은 등급 B로 구분되어 치료 시 고려할 수 있는 약물(should be considered)로 구분되어 발표한 논문이다. 특히 Oxcarbazepine, lamotrigine, lacosamide, clonidine, pentoxifylline, mexiletine, Electromagnetic field 요법, low-intensity 레이저 요법, Reiki 요법 등 치료 시 고려하지 말아야 할 치료제 및 치료법에 대해서도 기술하고 있다.

그러나 본 논문의 제한점으로는 PDN가 만성질환임에도 대상논문의 연구기간이 대부분 2~20주로 단기적 연구였기에 장기적 치료에 대한 효과가 재평가가 되어야 하며 삶의 질에 대한 평가, 타 약제와의 비교 혹은 병합 연구, 표준화된 도구 사용 등에 대한 연구가 체계적으로 이루어져야 더 정확한 연구결과를 도출할 수 있다는 결론을 내려 향후 이와 같은 통증성 당뇨병성 신경병증에 대한 약물 치료가 국내에서도 이루어질 때 이와 같은 지침서가 마련되면서 발견되었던 문제점을 보완한다면 더 좋은 연구 디자인이 될 것으로 생각되었다.

결론적으로 이 논문에서는 pregabalin이 등급 A로 분류되어 타 약제와는 구분이 된 새로운 연구결과가 나왔다는 점이 특이하다고 할 수 있다.

“RCT 검토로 현재로선 최선의 증거중심 진료지침”
약물 요법을 증거 수준에 따라 구체적 제시해 임상 적용에 무리 없을 듯

최근 발표된 통증성 당뇨병성 신경병증에 대한 미국신경학회/재활의학회의 공동 진료 지침은 다음과 같이 몇 가지 새로운 제안을 제시하고 있으나 동시에 몇 가지 문제점을 보이고 있어 향후 추가적인 연구와 그에 따른 보완이 필요한 상태이다.

1. 미국당뇨병학회의 치료 지침에 비하여 매우 구체적인 제안을 내놓고 있다. 즉, 방대한 문헌 조사를 통하여 증거 수준이 높은 것으로 인정된 randomized controlled trial (RCT)를 검토하여 현재로서 최선의 증거중심 진료 지침이라고 할 수 있다.

2. 약물 요법에 대한 검토가 가장 중요하게 다루어졌는데, 증거 수준에 따라 level A로 권장하는 약물로 Pregabalin을 제시하고, level B로 몇 가지 약물을, 그리고 증거가 불충분한 약물로 기타 약물을 제시한 점은 매우 구체적인 지침이라고 할 수 있으며, 임상에서 적용하는 데 별문제가 없을 것으로 판단된다.

3. 약물 치료 이외에 전기 자극 등의 비약물 요법에 대한 검토도 소홀하게 다루지 않은 점도 인정되며, 향후의 추가적인 연구의 필요성을 제시한 점은 매우 합리적인 결론으로 판단된다.

4. 증거 수준이 낮은 약물의 RCT뿐만 아니라 증거 수준이 높은 약물의 경우도 검토 대상이 된 문헌의 수가 평균적으로 적고, 일부는 매우 적은 점은 본 지침의 한 가지 약점이라고 할 수 있지만 향후의 추가적인 임상연구를 통해서 꾸준히 개선해야만 해결할 수 있는 문제이다. 따라서 증거 수준이 미약한 약물의 경우 좀 더 객관적이며 완성도가 높은 연구를 통하여 증거 수준이 높아질 개연성이 있다고 할 수 있다.

5. 본 지침에서도 지적한 바와 같이 대부분의 연구에서 통일된 평가 방법이 없고, 연구기간 또한 대부분 길지 않은 점은 향후의 연구에서 반드시 개선되어야 할 사항이다.

6. 우리나라의 경우 대한당뇨병학회의 2011년 진료 지침에서 단계별 약물 치료를 제시하여 본 지침과 일부 비슷한 면이 있으나, 증거 수준이 높지 않은 약물의 경우 아직은 사용을 권장하고 있다. 이 점은 향후 추가적인 연구와 검토에 따라 변화할 가능성이 있지만, 통증성 당뇨병성 신경병증 환자의 진료를 담당하고 있는 임상의의 입장에서 환자의 증상 및 징후에 따른 개별화를 시도하고 약물 치료는 환자에게 가장 효과적이며 부작용이 적은 것을 선택하는 것이 최선이라고 할 수 있다.


출처: 디아트리트 VOL. 11 NO. 3 (p4290-4294)