Nicorandil; CHD and Beyond

김기석
제주대학교병원 심장내과

허혈성 심질환은 심근에서 산소공급과 산소수요의 불균형으로 인하여 발생합니다. 심근허혈이 발생하고 이것이 진행되면 좌심실 기능이상, 흉통, 부정맥 등을 일으키게 됩니다. 이런 상황을 조절하는 약물이 anti-anginal drug 인데 그 중 Nicorandil의 효과와 임상연구에 대하여 말씀드리겠습니다.
ATP-sensitive K+ channel은 심근(myocardium), 미토콘드리아의 Sarcolemma 등 여러 곳에 분포하고 있습니다. Nicorandil은 K+ channel opener로서 동맥과 정맥을 함께 확장시키는 효과가 있고 arteriole 까지도 확장시키는 작용이 있습니다.
최근에 항협심증 제제로 여러 가지 새로운 약제들이 시도되고 있는데 Ranolazine, Trimetazidine, Rho-Kinase inhibitor, Sinus node inhibitor 등이 있습니다. 이들 중에서 Nicorandil의 가장 큰 효과는 preconditioning 입니다.
관상동맥질환(CHD, Coronary Heart Disease)에는 Stable angina, Silent ischaemia, Syndrome X, ACS 등 여러 질환의 범주가 있는데 각각에 대한 Sigmart의 임상적 자료는 아직 많지 않은 상태이지만, CHD에 대한 임상 결과와 심부전이나 당뇨에서의 임상 효과에 대해 말씀드리겠습니다.
Meany 등의 연구에서 안정성 협심증 환자를 대상으로 하여 Nicorandil 5mg, 10mg을 monotherapy 했을때 placebo보다 exercise time이 더 길어지고, total workload도 더 늘어났다는 초기 연구가 있었습니다. Miura 등은 nitrate와 비교했을 때에도 anginal attack 수가 Nicorandil 치료군에서 현저히 줄었다는 연구 결과를 보고하였습니다. 따라서 chronic stable angina에서 Nicorandil은 최소한 Nitrate 보다는 효과적인 약물이라고 주장할 수 있는 근거를 제공하는 연구결과라고 할 수 있겠습니다.
Unstable angina에서 Nicorandil의 효과에 대한 CESAR 2 연구 결과를 보겠습니다. 약 190명 정도의 환자를 대상으로 Multi-center, double blind, randomized하게 연구한 것으로서 최소한 48시간 동안 Nicorandil 20mg을 투약하고 Transient myocardial ischemia와 Ventricular tachycardia 발생의 차이를 관찰했습니다. 대상자들은 거의 100% 가까이 aspirin이나 Ca2+ channel blocker를, 70% 정도에서는 β-blocker를 복용 중이었습니다. 연구 결과에서 Transient myocardial ischaemia episode의 회수는 Nicorandil group에서 placebo group 보다 통계적으로 유의하게 현저히 줄었습니다.(Fig. 1)

Ventricular tachycardia나 supraventricular tachycardia도 placebo group보다 발생 빈도가 현저히 낮아졌는데 CESAR 2 연구자들은 Nicorandil이 anti-anginal effect 외에도 항부정맥 효과가 있어 부정맥의 발생을 줄여준다고 주장했습니다.(Fig. 2)

심근경색 환자를 대상으로한 연구를 살펴보면, Nicorandil과 Nitrate를 비교한 연구에서 APV 즉, Averaged Peak Velocity로 혈액이 혈관 내를 흘러가는 양상이 어떠한 지를 본 것입니다.
연구 결과 palcebo group과 비교했을 때 Sigmart group이 peak velocity와 Peak systolic antegrade flow Velocity(PVS)가 증가했고, 오히려 Early Systolic Retrograde Flow(ESRF)는 감소했습니다. 이것은 Nicorandil이 심근경색 환자의 미세혈관 혈류 개선의 효과가 있다는 것을 보여주는 연구가 되겠습니다. 또 다른 연구는 2005년 Circulation지에 보고된 연구로 370명 정도의 STEMI 환자에게 PCI(reperfusion)하기 전에 Nicorandil 12mg IV 한 군과 대조군을 비교한 것입니다. 이후 이들을 대상으로 CV death와 심부전으로 입원한 것을 추적했는데 placebo group에 비해 Nicorandil group이 훨씬 그 빈도가 줄었다는 것을 알 수 있었습니다. 따라서 Nicorandil을 reperfusion 전에 IV 투약하면 추가적인 cardioprotection effect가 있다고 이 연구는 주장하고 있습니다. 또 Nicorandil이 재관류시 발생하는 ischemic reperfusion injury를 감소시키는 효과가 있다고 하는 연구들도 있습니다. 실제 intervention 시 microvascular system에 여러 가지 작용기전으로 인하여 혈류가 나빠지면 noreflow 현상이 발생하게 되는데 이 때도 관상동맥 내로 Nicorandil을 쓰면 이를 개선하는 효과를 보인다고 합니다.
다음으로 ischemic cardiomyopathy 환자 즉, 심부전이 ischemic origin으로 발생한 환자에게서 Nicorandil의 효과를 보고한 연구가 있습니다. E/F(ejection/fraction) 40%가 안되는 심부전 환자를 대상으로 시작 시 123I-MIBG Scan과 201TL scan을 시행하고 6개월 후 다시 확인했습니다. 환자들은 ACE inhibitor, ARB, beta-blocker, aspirin 등을 복용 중이었고 여기에 추가적으로 Nicorandil 15mg을 적용한 group과 Nitrate 40mg을 사용한 group을 비교했습니다. 시작 시에는 E/F baseline이 33% 정도로 유의한 차이가 없었는데 6개월 후 추적 검사에서 Nicorandil group에서 E/F가 39% 로 유의하게 증가했고 left ventricular end diastolic volume(LVEDV), end systolic volume(LVESV)도 개선되었습니다. 그러나 Nitrate group에서는 그러한 차이를 보여주지 못했습니다.(Fig. 3)

Scan 시행 후 total defect score를 측정하여 심근결손의 상태를 비교하였으며 Nitrate group에서는 연구 시작과 종료 시 별 차이가 없었지만, Nicorandil group에서는 시작 시에 비해 6개월 후에는 결손 정도가 현저히 줄어들었습니다. 뿐만 아니라 NYHA functional classification을 보아도 Ⅱ, Ⅲ가 초기에 대부분을 차지했는데, 6개월 후 Nicorandil group에서 Ⅰ, Ⅱ로 Nitrate 보다 더 많은 수의 환자가 개선되었습니다. Scan data를 종합해보면 total defect score가 감소하고, H/M count ratio가 증가하였으며, Washout rate가 감소하여 Nicorandil group이 Nitrate group에 비해 유효하게 scan data가 좋아졌다는 것을 알 수 있습니다.
이 같은 결과를 토대로 Nicorandil이 ischemic cardiomyopathy 환자에 대해서도 예후를 더 좋게 하는 효과가 있을 것이라고 보고하고 있습니다. 관상동맥 순환의 대부분인 2/3이상을 차지하는 것은 epicardial coronary artery가 아니라 바로 arteriole을 포함한 미세순환구조인데 이와 관련하여 Syndrome X에서 Nicorandil을 사용한 결과를 살펴보겠습니다. 실제적으로 treadmill test에서 양성이나, angiogram 상에서는 이상이 없고, exertion chest pain을 호소하는 syndrome X 환자에서 Nicorandil을 사용했을 때 운동 능력이나 severity score, angina의 빈도와 강도가 줄었습니다. 이러한 syndrome X 환자에서 Nicorandil이 coronary microcirculation을 좋게 하여 효과를 보일 것이라고 발표한 논문이 있습니다.
마찬가지로 Microvascular angina에서도 운동 능력이 좀 더 좋아진다는 연구가 있습니다. Nicorandil이 cardiac protection effect 즉, ischemic precondition을 모방하는 기능과 관련해서 이러한 작용이 제한 되어 있는 제2형 당뇨 환자를 대상으로 대만에서 시행한 연구가 있습니다. 대상자에게 intervention을 하면서 그룹에 따라 여러 가지 약물을 투여했습니다. 당뇨가 없는 대조군과 K+ channel inhibitor인 Glibenclimide를 투약한 대조군, Glimepiride를 투약한 대조군, 위 두 가지 약을 각각 투약한 당뇨 환자군, 위 두 가지 약 각각과 Sigmart을 추가 투약한 당뇨 환자군의 7가지 그룹을 설정했습니다.
방법으로서 Intervention 시에 balloon inflation을 120초간 시행하고 120초 멈춘 후 120초 간 다시 inflation을 시행했습니다. 이와 동시에 PTCA를 하면서 ECG 변화를 관찰하고, great cardiac vein의 혈액에서 lactate를 측정하여 Nicorandil의 ischemic preconditioning 효과를 보았습니다.
흉통을 관찰했을 때 당뇨가 없는 대조군에서 처음 inflation 시에는 통증이 강했다가 두 번째 inflation 시에는 강도가 훨씬 줄었는데 이것이 ischemic preconditioning을 대표하는 결과입니다. 그러나 K+ channel inhibitor(Glibenclimide)를 사용했을 때에는 차이가 없었습니다. Glimepiride는 감소 효과를 보였습니다. 당뇨 환자에서는 역시 K+ channel inhibitor 사용 시 차이가 없었고 Glimepiride는 ischemic preconditioning을 보였습니다.
그런데 Nicorandil을 추가하면 K+ channel inhibitor 사용 시에도 preconditioning 효과가 있고 통증 정도가 감소했습니다.(Fig. 4)

또 Intracoronay cardiac ECG를 통해 ST-segment shift를 관찰했을 때에도 같은 결과를 확인 할 수 있었습니다. Lactate clearance 측정 결과를 보면 baseline 밑으로 내려 갈수록 좋지 않은 것인데 역시 Nicorandil을 썼을 때 동일한 결과를 보여 주었습니다.
따라서 이 논문은 ischemic preconditioning에 취약한 당뇨 환자에서도 Nicorandil을 같이 사용하면 추가적인 cardioprotective 효과가 있을 것이라고 주장하고 있습니다.
결론적으로 Nicorandil은 K+ channel을 활성화시켜 개방하고, Nitrate와 동등한 또는 우수한 효과를 나타내면서 작은 혈관들도 효율적으로 확장시킬 수 있는 약물이라고 할 수 있겠습니다. 아직까지 Nicorandil이 first line anti-anginal drug은 아니지만 지금까지의 임상 연구 결과들을 종합하여보면, 적어도 Nirate에 준하거나 이보다 효과적인 약물로 세 번째나 네 번째로 쓸 수 있는 anti-anginal drug이 될 수 있을 것이라는 의견이 세워지고 있는 단계입니다. 하지만 Nicorandil이 anti-anginal effect 외에도 cardioprotection effect도 가지고 있을 것으로 주장하는 몇 가지 연구결과를 살펴보았지만, 아직까지 임상적인 자료는 부족한 상태이며 앞으로 이에 대해서는 좀더 많은 연구결과들이 필요할 것으로 생각됩니다.

연 재

1. Nicorandil; with new clinical benefits for the heart
강승호(한라병원 심장내과)

2. Nicorandil; CHD and Beyond
김기석(제주대학교병원 심장내과)