Nicorandil : with new clinical benefits for the heart

◀편집자주▶

이번호부터 국내외에서 크게 투약되고 있는 주요 의약품의 임상연구결과를 지상세미나를 통해 집중분석함으로써 개원의들의 처방에 도움을 주기로 했다. 특히 이번호에는 지난 2008년 11월 7일 제주 KAL호텔에서 “Recent update on Nicorandil trials”주제로 개최되었던 좌담회의 강연내용을 요약 정리한다.
이날 행사는 제주대학교병원 주승재 교수가 좌장을 맡아 session을 둘로 나누어 진행되었다. 첫번째 섹션은 한라병원 강승호 과장이 “Nicorandil ; with new clinical benefits for the heart”라는 주제로 발표했으며, 두번째 섹션에서는 제주대학교병원 김기석 교수가 “Nicorandil ; CHD and Beyond” 라는 주제로 발표했다. 각 섹션에서는 패널로 참석한 교수님들과 원장님들의 Nicorandil의 효과에 대해 심도있게 논의하는 시간도 가졌다.

강승호
한라병원 심장내과

Nicorandil은 nicotinamide vitamin group과 organic nitrate를 합성해서 만든 hybrid compound 입니다. Nicorandil을 정의하면 nicotinamide ester이고 두 가지 효과를 가지고 있습니다.
첫 번째로는 Nitrate와 같은 효과로서 심외막관상동맥(epicardial coronary artery)과 주로 전신 정맥을 확장하는 효과가 있고, 두 번째로는 칼륨 채널(K+, Potassium channel)을 여는 것입니다. Potassium channel은 4~5가지 종류가 있는데 그 중에서도 Nicorandil은 ATP-sensitive potassium channel(KATP)에 작용합니다. KATP이 열리면 기존의 Nitrate의 작용이 미치지 않는 말초 동맥과 관상 동맥 중에서도 미세혈관(microvessle)인 coronary resistance arteriole을 확장시킵니다.
결과적으로 Nicorandil은 관상동맥 혈류를 증가시키고, 전부하(preload)와 후부하(afterload)를 감소시킵니다. 또한 anti-anginal effect를 가지고 있어 Nitrate나 β-blocker, calcium antagonist와 같은 safety profile을 보여줍니다.
Nicorandil의 Nitrate-like action을 먼저 보겠습니다. Nitrate는 indirect NO donor이므로 세포 내로 들어가서 대사되어 NO로 전환되어야 합니다. 세포 내에서 NO로 바뀐 후에는 cyclic GMP를 활성화시켜서 세포 밖으로 Ca2+를 유출시킵니다. 결국 세포 내 Ca2+이 떨어지기 때문에 근육이 이완되고 혈관이 확장되는 기전을 가지고 있습니다.
혈관을 확장시키는 기전에 있어서 endothelial dependant vasodilation(내피세포 의존성)과 non-endothelial dependant vasodialtion(내피세포 비의존성)으로 나눌 수 있는데 대표적인 내피세포 의존성 혈관 확장 작용을 하는 것이 아세틸콜린(Acetylcholine)입니다. 아세틸콜린은 내피세포에가서 NO을 생산하게 합니다. 이와는 반대로 Nitroglycerin은 내피세포 비의존성으로 indirect NO donor입니다. 즉, 혈관 평활근에 바로 작용하여 혈관을 확장시킵니다. 그런데 Nitroglycerin의 단점은 작은 혈관이나 resistant arteriole과 같은 곳에는 이를 분해하는 효소가 없기 때문에 작용할 수 없다는 것입니다. 주로 직경 200ugm 이상의 큰 혈관에만 작용하고 작은 혈관은 확장시킬 수 없습니다.
중요한 것은 ATP-sensitive K+ channel 입니다. 여기에는 두 가지 subunit이 있고 그 중 Sulfonyl urea receptor인 SUR1, SUR2A, SUR2B가 있습니다. SUR1은 췌장 β 세포에, SUR2A는 심근에, SUR2B는 말초 동맥에 주로 분포하고 있습니다. Nicorandil은 SUR2A와 2B에 작용하는 ATP-sensitive K+ channel opener입니다.
K+ channel이 열리면 K+가 세포 밖으로 유출되고 세포는 안정막 전위보다 더 낮아지는 negative potential을 띄게 됩니다. 이로 인해 전압의존성 Ca2+ channel이 열리지 않아 세포 내 Ca2+이 떨어지므로 혈관이 확장됩니다.
그래서 Nicorandil은 Nitrate와 동일한 작용을 하고 K+ channel을 열어 Nitrate가 관여하지 않는 혈관도 확장시켜 전부하, 후부하를 줄이고 관상동맥 혈류를 증가시킵니다.(Fig. 1)

Nicorandil의 Hemodynamic effect를 보면 먼저, 이것이 말초 저항을 감소시키고 혈압을 떨어뜨리는 효과가 있는데 치료적 농도에서는 혈압 저하 효과가 미미하고 first dose phenomenon이 없습니다. 또한 심박출량(cardiac or stroke volume)을 증가시키거나 reflex tachycardia, 산소 소비의 증가 없이 관상동맥 혈류를 증가시킵니다. 그리고 Nicorandil 자체는 negative inotropic effect가 없으므로 좌심실 기능이상(left ventricular dysfunction) 환자에게 있어서도 안전하게 사용할 수 있는 약이라고 할 수 있습니다.
지금까지 Nicorandil은 Nitrate의 장점과 Nitrate가 작용하지 않는 작은 혈관도 확장시킨다는 장점을 모두 가지고 있다고 할 수 있는데 또 하나의 장점으로서 ischemic precondition을 살펴보겠습니다. Ischemic precondition은 여러번의 ischemic(허혈) event와 reperfusion(재관류)이 반복 되어 장기적으로 관상동맥이 허혈되었을 때 손상을 적게 주는 효과를 가지는 것을 말합니다. 동물 실험에서 대조군은 50% 정도에서 허혈성 손상을 받았지만 ischemic precondition이 되어 있는 경우에서는 0%는 아니지만 10~20%의 감소 효과를 보여 심근 보호에 중요한 역할을 한다고 볼 수 있습니다. 그런데 K+ channel은 이러한 ischemic precondition을 모방합니다. 허혈 상태와 유사한 상황을 만들어서 실제 허혈이 되었을 때 비슷한 효과를 발휘하게 만드는 것입니다. ATP-sensitive K+ channel은 세포막과 미토콘드리아에 있는데 보통 상태에서 이 채널은 닫혀있고 저산소나 허혈 조건에서 열리는 것이 특징입니다. 그러므로 허혈이나 심근경색 등이 있을 때 이 채널이 열림으로써 심근 보호 작용을 하게 됩니다. 여기에서 세포막에 있는 것 보다 미토콘드리아에 있는 채널이 더 중요한 역할을 담당하고 있습니다.
결론적으로 Nicorandil은 Nitrate의 기능과 추가로 Nitrate가 확장시킬 수 없는 작은 혈관, 말초 동맥, coronary resistant arteriole을 확장시키는 작용이 있고, ischemic precondition을 모방(mimic)하여 심근보호 효과를 나타냅니다. 이것이 다른 anti-anginal drug와 차별되는 점이라고 할 수 있습니다.
여러 가지 Clinical trial을 보겠습니다. Placebo에서는 당연히 Nicorandil의 효과가 좋았고, Nicorandil 20mg bid(2회/일), isosorbide-5-mononitrate 20mg bid로 적용했을 때는 둘 다 비슷한 효과를 나타냈습니다. Nicorandil을 10mg bid에서 20mg bid로 증량했을 때와 Nifedipine 20mg bid 용법도 둘 다 비슷한 효과를 보였지만 Nifedipine은 심박수(heart rate)를 증가시키는 효과가 있었습니다. β-blocker와 병용한 논문에서는 테놀민(atenolol) 50~100mg, propranolol 40~50mg bid, metoprolol 100mg bid와 Nicorandil 10mg, 20mg bid 용법을 적용했을 때 각각 비슷한 효과를 나타내었습니다. 그러므로 Nicorandil은 우리가 흔히 쓰고 있는 anti-anginal drug에 뒤지지 않는 효과(competitive effect)를 갖고 있다고 볼 수 있습니다.
Nicorandil의 또 다른 장점으로 Nitrate tolerance(내성)에 관해 살펴 보겠습니다. Nitrate tolerance는 약을 제공할 수록 효과가 떨어지는 것을 말합니다. 심부전(Heart failure) 환자를 대상으로 한 연구를 보면 Nitrate와 Nicorandil을 주입하고 pulmonary capillary wedge pressure(PCWP)를 측정했습니다.
minimal PCWP와 24시간 PCWP을 비교한 결과 Nicorandil 군에서는 1.4mmHg 정도 밖에 증가되지 않았고, Nitrate의 경우는 5.1mmHg가 증가했습니다. 즉, Nitrate가 내성이 있다는 것입니다. 그리고 Nitrate 군에서는 Tachyphylaxis(속성 내성)가 60% 정도, Nicorandil은 15% 정도 발견되었습니다. 이를 통해 Nicorandil은 기존의 Nitrate가 갖고 있는 내성을 어느 정도 극복 할 수 있는 약이라고 할 수 있습니다. 그 이유는 Nicorandil이 Nitrate와 같은 작용에만 의존하는 것이 아니라 ATP-sensitive K+ channel을 개방하여 관상동맥의 미세혈관을 확장시킬 수 있기 때문입니다. Nicorandil은 10mg, 50mg tablet이 있는데 처음 시작 시 5mg으로 나누어서 bid로 주면 비특이적인 두통을 줄일 수 있을 것으로 생각되고, 보통은 10mg~20mg bid 용법을 적용합니다. 최대 30mg bid 까지 사용할 수 있는데, 가장 큰 부작용은 두통으로서 치료 초기에 종종 나타나고 계속 적용하다 보면 보통 사라지게 됩니다. 또 신기능과 간기능 이상 시에도 안전하게 쓸 수 있고 고령에서도 사용하기에 안전한 약이라고 합니다.
Combination 치료 시 다른 약으로 인해 나타날 수 있는 효과를 보면, cimetidine, rifampicin, anticoagulant, lasix, digoxin 같은 경우에는 상호작용을 나타내지 않습니다. 그러나 Glibenclamide는 K+ channel blocker이기 때문에 병용 시 반드시 주의해야 합니다. 그 외 대부분은 상호작용하는 경우가 없고 기존의 anti-anginal drug과도 안전하게 병용할 수 있습니다.
2002년 Lancet에서 발표한 논문을 살펴보면, 이 논문 이전에는 Nicorandil이 이론적으로는 좋은 약으로 인정되었지만 실제적인 outcome data가 전혀 없었습니다. 이 논문은 기존에 anti-anginal drug을 먹고 있는 stable angina(안정형 협심증) 환자에게 Nicorandil을 추가 적용하였을 때의 효과를 연구한 것입니다. 대상자인 5126명의 stable angina 환자들로 대부분 확실한 ischemic heart disease가 있거나 treadmill test 상에서 양성 판정을 받았습니다. 이전에 MI를 경험한 군이 66%, CABG는 22% 정도이고 그 외에도 PTCA, angiogram, stroke 등의 과거력이 있는 대상자들로서 ischemic heart disease가 있고 심전도상 심근비대, 좌심실구혈율이 45%미만, 당뇨 고혈압이나 말초혈관질환등 한가지 이상의 additional risk factor가 있어 low risk group은 아닌 것으로 볼 수 있습니다. 이 중 β-blocker는 50%를 약간 상회하는 군에서, Nitrate과 aspirin은 90% 정도에서, Statin은 50%를 약간 웃도는 군에서 사용했습니다.
Primary endpoint로서 관상동맥 질환으로 인한 사망, non-fatal MI, 흉통으로 인해 계획하지 않은 입원을 하는 세 가지의 결과를 설정하여 17%의 Sigmart 군에서 의미있게 위험도를 감소시켰 습니다.(Fig. 2)

그러나 Secondary endpoint인 관상동맥 질환으로 인한 사망이나 non-fatal MI에서는 Sigmart 군이 21%에서 위험도를 감소시켰지만 통계적 유의성을 갖지 못했습니다. 다음으로 관상동맥 질환 사망, non-fatal MI 나 unstable angina에서는 Sigmart 군이 의미있게 21%의 위험도 감소 효과가 있었습니다. 또한 모든 cardiovascular event에서도 의미있는 위험도 감소를 나타내었습니다.
연구 결과 중에서 지적 받는 것 중의 하나는 Sigmart가 primary end point는 의미있게 줄였지만, secondary endpoint 즉 관상동맥 질환으로 인한 사망이나 non-fatal MI를 비교했을 때는 유의한 감소효과를 보이지 못했다는 것입니다. Primary endpoint에서의 유의성도 계획하지 않은 입원을 감소시키는 효과로 인한 것으로 보고 있습니다.
결론적으로 이 논문이 주장하고 있는 것은 기존 anti-anginal drug을 쓰고 있는 상태에서, 예를 들어 β-blocker를 50% 이상 사용하고 있는 대상자들에게 Nicorandil을 추가했고 이는 primary end point를 줄여 주었다는 것입니다. 이는 Nicorandil이 기존 anti-anginal drug과 같은 anti-ischemic 효과도 있지만 질환의 경과(course of disease)를 변화시켰다는 것입니다.
관상동맥 질환으로 인한 사망, non-fatal MI, unstable angina는 acute coronary syndrome로서 동맥경화반 파열이 발생하는 것인데 이것을 감소시킨 기전을 보겠습니다. 기존의 Ca2+ channel blocker, β-blocker, Nitrate 같은 경우는 이것의 사망률(mortality)을 감소시키지 못했습니다. Post MI 환자에서 β-blocker는 명백히 사망률을 감소시켰지만 만성 안정형 협심증(chronic stable angina) 환자에게서 사망률을 줄인다는 것에는 논란이 많은 상태입니다. Nicorandil은 Ca2+ channel blocker, β-blocker, Nitrate와 같이 anti-anginal 효과도 있지만, 추가적으로 disease modify 기능을 가집니다.(Table 1)

즉, unstable angina를 stable angina로 modify 시켰다는 것인데 이는 Nicorandil이 미토콘드리아의 K+ channel을 열어서 cytoprotection, ischemic precondition 상태를 만들어 주었기 때문인 것으로 주장하고 있습니다.
2004년 Heart지의 IONA subgroup analyses에서는 Sigmart의 장기 예후 개선 효과는 환자의 성별, 연령, 동반질환(당뇨 등), 기존약제(β-blocker, Ca2+ channel blocker 등)의 종류에 상관없이 유의하게 나타냈음을 보여주고 있습니다. 즉 모든 군에 있어서 해로운 결과를 유발하지는 않는 것입니다. 경제성 평가(Economic evaluation)을 보면 usual care에 Sigmart을 추가했을 때 관상동맥 질환, non-fatal MI, 입원을 감소시켜 심혈관계 질환에 드는 부가적인 치료비와 입원 비용을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이로써 Nicorandil은 anti-anginal 효과와 함께 cytoprotection과 disease modify 기능을 가지고 비교적 경제적인 약이라고 할 수 있습니다.(Fig. 3)

결론적으로 Sigmart는 Nitrate와 같은 작용과 함께 ATP-sensitive K+ channel opener로서 anti-anginal effect 외에도 심장보호(cardioprotective) 효과를 가지고 있는 약입니다.
2006년 ESC 가이드라인에서 K+ channel opener에 대한 내용을 보면 Nicorandil은 기존의 anti-anginal 약물에 뒤지지 않는 효과를 갖고 있고, cytoprotection에 대해서는 논란이 많다고 나와있습니다. 또한 primary endpoint를 개선하였지만 주로 병원 입원을 감소시켰기 때문으로 보기 때문에 여기에 대해서는 아직까지 논란의 여지가 있다고 보고하고 있습니다.

연 재

1. Nicorandil; with new clinical benefits for the heart
강승호(한라병원 심장내과)

2. Nicorandil; CHD and Beyond
김기석(제주대학교병원 심장내과)