PROFESS(Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes)

고혈압 약물, 표적장기 손상 보호에 촛점Ⅳ

PROFESS(Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes)

권순억
울산의대 서울아산병원 신경과

뇌졸중은 우리나라에서는 암 다음으로 두번째 사망원인이며, 미국 같은 경우 암과 관상동맥질환 다음으로 세 번째 사망원인입니다. 특히 혈압이 높으면 높을수록 뇌졸중의 발병 위험성이 증가하여 혈압이 올라가는 정도와 뇌졸중의 발생은 상관관계가 분명하게 나타납니다. 또한 뇌졸중에서 혈압을 감소시켰을 때 뇌졸중이 있었던 사람에게서 뇌졸중의 유무에 상관없이 발생률을 줄일 수 있습니다. 아침에 혈압이 상승하는 경우(morning surge)가 있는데 (Fig. 1)에서와 같이 morning surge가 있던 사람에서 뇌졸중의 발생이 높다는 것을 알 수 있습니다. 그래서 morning surge를 조절하는 것이 뇌졸중의 예방에 도움이 될 수 있습니다.

뇌경색 환자에서 ARB의 투여가 뇌졸중의 발생 위험성을 줄일 수 있는 가를 살피는 PROFESS 연구의 배경에 대해서 설명 드리면 다음과 같습니다. ARB는 혈압을 낮추는 효과 이외에도 동맥 경화를 차단하여서 뇌졸중 발생률을 줄일 수 있는 것으로 알려져 있습니다. 또한 안지오텐신2 수용체를 통해서 신경계 보호작용(neuronal protection)으로 뇌졸중이 발생하였을 때 뇌손상의 정도를 줄일 수 있습니다.

그리고 Candesartan 연구나 Losartan 연구에 의하면 ARB는 심방세동을 줄여줄 수 있다는 것이 관찰되고 있습니다. 심방세동은 뇌경색의 중요한 원인이므로, 심방세동의 감소는 뇌졸중의 발생을 줄일 수 있습니다. 다음과 같은 임상연구들을 통해서 ARB나 angiotension 감소가 뇌졸중의 예방에 관련된 사항들이 확인되고 있습니다. LIFE 연구에서는 ARB인 losartan이 베타차단제에 비해서(Fig. 2), HOPE 연구에서 보면 ACE inhibitor인 ramipril이, SCOPE연구에서는 Candesartan을 이용하여 ARB가 위약에 비해 뇌졸중의 발생을 줄여 주었습니다.

그러나 상기의 연구들에서는 일차평가변수(primary end-point)가 뇌졸중이 아니었으며, 또한 뇌졸중을 대상으로 환자를 많이 모으지 않았지만, PROGRESS연구는 뇌졸중 환자를 대상으로 하여 ACE inhibitor의 뇌졸중 예방효과를 평가하였습니다. 이 연구에서는 베타차단제에 비해 특히 뇌졸중 이차적 예방효과가 관찰되었습니다.

(Fig. 3)을 보면 ACEi만을 투여하거나 ACEi에 의해 혈압이 충분히 조절되지 않는 경우에는 이뇨제를 같이 투여했었는데 ACEi만 투여한 군에서는 위약 군에 비해 뇌졸중의 발생률을 크게 줄여주지 못했는데 이뇨제를 더한 경우에는 의미 있게 뇌졸중 발생률을 줄여준 것으로 나와 있었습니다. 따라서 뇌졸중의 이차예방에는 ACEi만 투여하는 것보다 이뇨제를 함께 병합하여 사용하는 것이 뇌졸중 발생을 줄여준다고 생각할 수 있습니다.

ACCESS 연구는 급성기 뇌졸중환자를 대상으로 진행된 연구입니다. ARB인 Candesartan을 총 7일간 급성뇌졸중 환자에게 투여했을 때 1년 뒤 사망률을 포함한 여러 가지 심혈관계 질환의 발생률이 위약군에 비해서 감소하거나 개선되어 있었습니다. 따라서 ARB는 급성기 뇌경색 환자의 예후를 개선시킬 수 있는 것으로 예상됩니다. 그리고 아스피린을 포함하는 항 혈소판제제는 뇌졸중의 일차 및 이차예방효과가 있습니다. 현재 사용되고 있는 여러가지 항혈소판제들 중에서 clopidogrel이나 ER-DP(Extended-release Dipyridamole)을 aspirin과 함께 투여했을 때 aspirin 단독 투여에 비해서 뇌졸중의 발생위험성을 감소시키는 것으로 보고되었습니다.

이와 같이 여러 연구들을 통해서 ARB가 뇌졸중의 이차예방에 도움이 될 수 있다는 것이 보고되고는 있으나, 많은 환자를 대상으로 한 연구에서 밝혀진 바는 없습니다. 그러므로 PROFESS연구에서는 ARB가 뇌졸중의 이차예방효과 있는지 특히 급성기 뇌졸중 환자에서 ARB을 주는것이 조금 더 결과를 낫게 해주는지 그리고 어떤 종류의 항 혈소판제제를 쓰는 것이 도움이 되는 것인지 이런 문제를 해결하기 위해 PROFESS 연구를 디자인되었습니다.

PROFESS연구에서는 ARB인 telmisartan을 주는 것이 뇌졸중 예방에 도움이 되는 것인지 그리고 dipyridamole과 aspirin을 더한 아그레녹스가 Plavix에 비해 뇌졸중의 발생에 더 좋은 것인가 하는 두 가지에 목표를 가진 연구입니다. 전체 2만 명을 대상으로 아그레녹스 군과 Plavix군과 Telmisartan과 위약을 비교한 군을 비교하는 2X2 factorial design으로 진행됩니다. ARB인 Telmisartan은 안지오텐신1 수용체에 선택적이며 안지오텐신2 수용체에 영향을 주지 않는다는 것이고 또 하나는 반감기가 굉장히 길다는 것입니다. 효과가 굉장히 길어 하루 한번 투여로 안정된 혈압이 유지되고, 또 혈관-뇌 장벽(BBB blood brain barrier)을 잘 통과하여 신경세포보호기능 (neuroprotection)이 있습니다. ACEi가 BBB를 통과하지 못하기 때문에 Telmisartan은 ACE inhibitor에 비해서 신경세포보호기능의 훨씬 우수할 것으로 예상됩니다.

혈압 강하효과를 살펴보면 고혈압 환자에 있어서 Telmisartan 80mg이 Varsartan, losartan, Amlodipine 5mg보다 혈압강하효과가 뛰어나 뇌졸중 예방에도 도움이 될 것이라고 생각하게 됩니다.(Fig. 4)

그리고 ESPS-2 연구에서 보면 aspirin과 ER-DP 복합제인 아그레녹스는 aspirin에 비해서 뇌졸중의 발생률을 37%나 감소 시켰습니다. 이는 clopidogrel이 aspirin에 비해 7%정도 감소시킨 것에 비해서 우수한 결과이므로 아그레녹스가 clopidogrel에 비해서 뇌졸중의 발생률을 줄여줄 것으로 기대하고 있습니다. 현재까지 PROFESS연구에 등록된 환자들을 보면 평균연령이 66세이며, 남자가 더 많았으며 비만인 사람은 26.8%였고 흡연자가 21.2%였으며 정상 혈압도 있어 평균 혈압이 그렇게 높지 않았습니다. 그 다음에 고혈압이 있는 사람이 74%, 당뇨가 있는 사람이 30%입니다. 뇌졸중의 정도는 대개는 mild하고 대뇌 혈관들의 동맥 경화로 인한 뇌졸중이 30%정도 밖에 되지 않고 대부분 소동맥질환(small artery disease)입니다. 뇌졸중 발생 2주이내의 급성기에 등록된 환자가 40%이상 되어서 급성기 뇌졸중에서 telmisartan의 효과를 평가할 수 있을 것으로 판단됩니다. 또한 많은 환자들에서 뇌졸중의 발생을 줄여주는 것으로 알려진 ACEi와 Statin을 사용하고 있습니다.

Telmisartan이 ONTARGET이나 PROFESS를 통해 뇌나 심장 질환을 얼마나 예방할 수 있느냐를 앞으로도 여러 가지 연구를 통해서 발표될 것입니다.

연 제
1. 2007 ESH/ESC(European Society of Hypertension/European Society of Cardiology) Hypertension Guideline
백상홍(가톨릭의대 강남성모병원 순환기내과)

2. nderstanding the ONTARGET trial Programme
박승우(성균관의대 삼성서울병원 순환기내과)

3. PROTECTION(Program of Research tO show Telmisartan End-organ proteCTION)
양철우(가톨릭의대 강남성모병원 신장내과)

4. PROFESS(Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes)
권순억(울산의대 서울아산병운 신경과)