PROTECTION(Program of Research tO show Telmisartan End-organ proteCTION)

고혈압 약물, 표적장기 손상 보호에 촛점Ⅲ

PROTECTION(Program of Research tO show Telmisartan End-organ proteCTION)

양 철 우
가톨릭의대 강남성모병원 신장내과

제가 말씀드릴 것은 PROTECTION(Programme of Research tO show Tel-misartan End-organ pro-teCTION)에 대해서입니다. PROTECTION은 Telmisartan의 표적장기의 보호효과를 조사한 임상연구를 종합적으로 정리한 것으로 구체적으로 10개의 대규모 임상연구가 행하여 졌으며 총 연구대상 인원은 7천 명 정도이며 전세계의 30개국에서 이루어졌습니다. 저는 이중에서 Telmisartan의 신장보호효과와 관련된 임상연구를 말씀드리도록 하겠습니다.

(Fig. 1)에 제시된 5가지의 PROTECTION 연구는 당뇨병성 신증(Diabetic nephropathy)에 대한 Telmisartan의 효과를 입증한 것입니다. 제 2형 당뇨에 의한 당뇨병성 신증이 임상적으로 가장 문제가 됩니다. 당뇨병이 진행하는 과정에서 첫번째로 내피세포(endothelium)의 기능이 저하되고 이후 미세 알부민뇨, 알부민뇨가 발생하며 궁긍적으로 만성신부전(ESRD, End Stage Renal Disease)로 진행하게 됩니다. 이러한 일련의 과정에 있어 Telmisartan이 효과가 있다는 것을 입증하는 5가지 중요한 연구를 소개하고자 합니다.

PROTECTION study의 연구방법은 Telmisartan과 위약(placebo), 또는 Telmisartan과 다른 ACEi 또는 ARB을 서로 비교했는데 TRENDY 연구는 Telmisartan과 Ramipril를, DETAIL 연구는 Telmisartan과 Enalapril을 비교했고 INNOVATION은 Telmisartan의 고용량과 위약을 비교해서 시행했고 VIVALDI는 Telmisartan과 Varsartan, AMADEO는 Losartan과 비교했습니다. TRENDY 연구는 Telmisartan과 Ramipril이 내피세포기능 미치는 영향을 조사하였습니다. Telmisartan과 Ramipril를 9주간의 투약한후 L-NMMA를 투여할 경우 신혈류량을 측정하였습니다. 연구결과 Telmisartan과 Ramipril군에서 모두 신장으로의 혈류량이 감소하였지만 Telmisartan군에서 감소되는율이 적었습니다. 또한 안정된 상태에서 신혈류량(RPF- Renal plasma flow)을 측정한 결과 Telmisartan의 9주 정도 투여 했을 때 신장으로 가는 혈류가 증가하고 반대로 신장의 저항은 감소하는 소견을 보였습니다. 요단백의 감소정도를 비교한 결과 Ramipril은 요단백을 감소시키지 못했지만 Telmisartan의 경우 요단백을 유의하게 감소시켰습니다.(Fig. 2)

요약하면 신장 기능이 정상이 제 2형 당뇨병에서 Telmisartan과 Ramipril 모두 이 내피세포 기능을 호전시키는 것을 확인하였습니다. 그러나 Telmisartan만이 안정된 상태에서 신 혈류 기능과 저항을 안정화시키는 효과를 확인 할 수 있었습니다. 이러한 효과는 미세알부민뇨에 감소와 관련이 있을 것으로 생각됩니다. 요약하면 신장기능이 정상인 제2형 당뇨병에서 Telmisartan 과 Ramipril이 내피세포의 기능을 호전시킨다는 것을 L-NMMA투여에 대한 반응으로 확인하였고 오직 Telmisartan 만이 안정 상태에서 신혈관저항을 감소시키고 신 혈류량을 증가시켰습니다. 또한 Telmisartan의 혈관내피세포에 대한 작용은 미세알부민요의 감소와 관계가 있었습니다. DETAIL(Diabetics Ex- posed to Telmisartan And enalaprIL)은 Telmisartan과 Enalapril을 비교한 것으로 ARB과 ACEi를 장기간 투여하여 비교한 첫 번째 연구입니다. 제2형 당뇨병환자중 고혈압과 알부민뇨가 동반된 환자에서 사구체 여과율(GFR glomerular filtration rate)의 장기간 변화를 Telmisartan과 Enalapril투여군에서 비교한 것입니다. 사구체여과율을 baseline, 1, 2, 3, 4, 5 해서 여섯 번 측정한 결과 Telmisartan과 Enalapril 군사이에 사구체 여과율의 감소정도는 차이가 없었습니다.(Fig. 3)

그러나 다른 ARB의 연구결과 와 비교하여 볼 때 Telmisartan의 사구체여과율의 감소정도는 다른 ARB에 비해 아주 적었습니다.(Fig. 4)

결론적으로 ARB가 ACEi의 사구체 여과율의 감소효과는 비슷하며 ARB 중에서 Telmisartan은 다른 ARB에 비하여 사구체여과율의 감소정도가 가장 적은 것 같습니다. 따라서 여러종류의 ARB중 당뇨병환자에서 고혈압과 초기 신장의 병변이 있을 때 Telmisartan을 권장하는 것이 DETAIL의 내용입니다. INNOVATION은 미세 단백뇨가 있는 환자에서 현성 단백뇨(overt proteinuria)로의 이행을 ARB가 차단할 수 있겠느냐 하는 연구입니다. Telmisartan 용량을 40mg에서 80mg까지 증량하였으며 대조군은 위약을 투약하였습니다.

연구결과(Fig. 5)와 같이 위약의 경우 50%, Telmisartan을 40mg 투여한 경우는 22%, 80mg를 투여한 경우 16%로 Telmisartan투여용량에 비례하여 현성 단백뇨로 이행하는 정도가 감소하는 것을 확인하였습니다. 혈압이 정상인 사람들도 마찬가지 효과를 얻었습니다. 현성 단백뇨로 진행하는 것이 위약을 투여한 경우가 44%였는데 Telmisartan을 40mg 투여한 경우 21%, 80mg 투여한 경우 11%로 Telmisartan투여용량을 증가할 수록 현증 신증으로의 진행이 감소하였습니다. 요약하면 미세 알부민뇨가 있는 당뇨병성 신증을 보이는 환자에서 Telmisartan투여는 현성 단백뇨를 예방할 수 있다는 임상 연구가 되겠습니다. 따라서 여러 ARB중 제2형 당뇨병환자의 고혈압과 초기신병변에 Telmisartan이 일차로 고려되어야 할 약제임이 확인되었습니다. VIVALDI는 Telmisartan과 Valsartan의 약제 효과를 비교한 연구가 되겠습니다. 여기서 중요한 관점은 단백뇨를 줄임으로써 신장 질환의 진행을 막을 수 있겠느냐 하는 것입니다. 연구는 50주 정도 진행되었고 단백뇨가 줄어든 정도는 두군에서 33%로 같았습니다. 그러나 요산화성 스트레스(oxidative stress)정도를 PGF(프로스타글란딘-F)배설량으로 측정한 결과 Valsartan의 경우 7%정도 감소한 반면 Telmisartan을 투여했을 때는 2배 정도인 14% 정도 감소하였습니다.(Fig. 6)

요약하면 고혈압 환자에서 Telmisartan의 단백뇨 감소는 Valsartan과 비슷하지만 Telmisartan은 Valsartan에 비해 산화성 스트레스를 감소시키는 부가적인 효과가 있었습니다. AMADEO 연구는 Telmisartan과 Losartan을 비교조사한 것으로 단백뇨감소정도를 50주간 관찰하였습니다. 투여 일년후 요단백감소는 Telmisartan이 Losartan에 비하여 유의하게 높았습니다. 연구결과중 흥미로운 점은 Telmisartan 두달 동안 투여중지한 후에도 요단백의 증가가 없었다는 것입니다. 이러한 결과는 Telmisartan의 단백뇨를 줄이는 효과는 약제를 끊은 후에도 상당히 오랫동안 지속되는 효과가 있다는 것을 확인 할 수 있었습니다. 이상을 요약하면 당뇨병에서 Telmisartan은 요단백을 효과적으로 줄일 수 있으며 말기 신부전으로 이행이 예견되는 환자에 있어 일차 약제로 추천된다는 것이 PROTECTION 연구의 요지가 되겠습니다.

연 제
1. 2007 ESH/ESC(European Society of Hypertension/European Society of Cardiology) Hypertension Guideline
백상홍(가톨릭의대 강남성모병원 순환기내과)

2. nderstanding the ONTARGET trial Programme
박승우(성균관의대 삼성서울병원 순환기내과)

3. PROTECTION(Program of Research tO show Telmisartan End-organ proteCTION)
양철우(가톨릭의대 강남성모병원 신장내과)

4. PROFESS(Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes)
권순억(울산의대 서울아산병운 신경과)