Understanding the ONTARGET trial Programme

고혈압 약물, 표적장기 손상 보호에 촛점Ⅱ

성균관의대 삼성서울병원 순환기내과

전 세계적으로 보면 심혈관계 질환은 모든 사망의 22%를 차지하면서 2010년이 되면 개발도상국에서도 가장 중요한 사망 원인(leading cause of death)이 되지 않을까 합니다. 위험 요소는 고혈압에서는 각각이 있을 때는 위험 요소가 영향을 미치는 게 적지만 같이 있게 되면 심장병 등을 일으키는데 훨씬 위험하게 되고 이런 질병이 clinical event로 나타내기 전에 표적장기손상(target organ damage)이 선행한다는 것이기 때문에 고혈압에서 표적장기손상(target organ damage)을 막기 위해 노력해야 합니다.

심장에서 좌심실비대(LVH left ventricular hypertrophy)라든지 뇌졸중이 오기 전에 경동맥 질환이나 신장이 나빠지기 전에 알부민뇨 라든지 또는 크레아틴이라든지 알부민뇨 단백뇨 라든지 이런 것들이 표적장기손상(target organ damage)이 되겠습니다. 그리고 표적장기손상에는 안지오텐신2가 주요하게 작용하기 때문에 심혈관계를 보호 하려면 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템(RAAS)을 차단하는 치료가 필요합니다.

제일 처음에 나온 것이 전환효소(angiotensin converting enzyme, ACE)를 차단하여 안지오텐신1이 안지오텐신2가 되는 것을 막아주는 전환효소 억제재(ACE inhibitor, ACEi)로서 이 외에도 브래디키닌(bradykinin), 일산화질소(nitric oxide)의 비활성화를 차단해 혈관 확장과 혈류 흐름을 좋게 하지만 단점으로는 안지오텐신2의 escape phenomenon을 막아줄 수는 없습니다.(Fig. 1)

반면에 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blocker, ARB)는 안지오텐신2가 생기는 것을 막지는 못하지만 안지오텐신2가 수용체에 작용하는 것을 막아줌으로써 여러 가지 혈관확장이나 염증 등에서 알도스테론의 증가를 막아줍니다. 다만 ACEi와 같이 브래디키닌, 일산화질소를 비활성화 형태(inactive form)로 만드는 것을 막아주지는 못합니다.(Fig. 2)

따라서 이 두 가지를 함께 쓴다면 ACEi에 의해 안지오텐신2 형성을 억제하고, 브래디키닌이나 일산화질소가 vasodilation 하는 것을 촉진하며, ACE를 통하지 않고 안지오텐신1에서 안지오텐신2로 가는, 즉 안지오텐신2의 escape phenomenon에서 생기는 안지오텐신2가 안지오텐신 수용체에 작용하는 것을 ARB가 막아줌으로써 두 가지의 상호 작용으로 RARS 차단에 있어 상승효과가 나타날 것을 기대할 수 있습니다.(Fig. 3)

이제까지 알려진 고위험군 환자의 치료 옵션을 보면, HOPE(Heart Outcomes Prevention Evalu-ation) 연구에서 55세 이상, 심부전도 없고 고혈압도 비교적 조절된 환자에서 고 위험 인자가 있을 때, 즉 당뇨나 다른 심혈관계 질환이 있을 경우에 ACEi를 주는 군과 주지 않는 군의 심근 경색이나 뇌졸중이나 사망을 예방하는데 차이가 있는 지를 비교한 결과 심근경색(MI), 뇌졸중(stroke) 등으로 인한 사망률이 각각의 경우에 적어도 20%이상씩 모두 유의하게 감소하는 것을 볼 수 있습니다.

그런데, HOPE 연구로서 Ramipril로 레닌-안지오텐신 시스템(RAAS)을 막았을 때 심혈관계 합병증을 막을 수 있다는 것을 알 수는 있었지만, HOPE 연구의 결과가 나오면서 또 다른 의문점을 가지게 되는데 “과연 ACEi와 ARB가 기전이 약간 다른데 서로 다른 효과가 나타날 것인가? 또 두 가지를 같이 쓰면 심혈관계 질환의 손상으로부터 보호하는 작용이 더 잘 나타날 것인가? 어떤 ARB가 심혈관계 질환에서의 이점을 보다 잘 나타낼 수 있는가?” 등등의 새로운 질문을 만들어 냅니다.

이런 것들이 ONTARGET 연구를 수행하게 된 이론적 배경인데, HOPE에 이어서 ONTARGET 연구를 진행하기 전에 우리가 한 가지 짚고 넘어가야 할 것이 Ramipril이 혈압을 낮추는 효과가 있으므로, 혈압이 낮아지기 때문에 이런 효과가 나타나는 것은 아닌지 살펴봐야 할 것 같습니다. 즉, 혈압을 낮추는 것 외에도 심혈관계 합병증에 대한 보호 효과(protection effect) 가 추가적으로 있는지 알아봐야 하겠습니다. 우리가 보통 평균적으로 수축기 혈압을 2mmHg 낮추면 허혈성 심질환 사망률은 7% 감소하고 뇌졸중 사망률은 10% 감소한다고 되어 있습니다. 그런데 HOPE 연구에서는 상대 위험도(Relative Risk, RR)가 22%, 20%정도 낮춰지고 혈압은 수축기가 3mmHg, 이완기가 2mmHg 정도로 낮아져서, 혈압강하 정도에 비해 상대위험도(RR)가 감소된 것이 상당히 차이가 납니다. 그런데, 24시간 혈압을 재면 Telmisartan이 Ramipril에 비해 강압효과가 큰 것으로 알려져 있고, office BP에 비해 24시간 혈압 측정이 심혈관 질환의 발생을 예측하는데 더 효과적인 것으로 알려져 있어, ONTARGET 연구에서도 24시간 혈압 측정이 이루어지게 되었습니다.

메타분석(meta-analysis)의 결과를 보면, ARB와 ACEi를 섞어서 줄 때 혈압이 더 잘 떨어지는 것은 확실한 것 같습니다. 즉 혈압이 잘 떨어지는 것 외에도 신장에도 알부민뇨를 감소시키고 신부전(Renal failure)에도 차이가 있고 심실 기능이나 수축효과에도 좋은 효과를 내고 LV mass index도 줄어드는 등 약제를 병합했을 때 좋은 효과를 보이고 있습니다. 심박출률(Ejection Fraction, EF) 측면에서도 좋은 효과를 내고 있습니다. 그러나 가장 중요한 결과인 사망률(mortality)을 감소시키는 것은 아직 연구마다 차이가 있습니다.

Telmisartan의 경우, ACEi에 더하면 CRP가 Ramipril을 단독으로 썼을 때보다 더 좋은 것으로 나타났고 Telmisartan과 Ramipril을 각각 썼을 때 보다 병합요법으로 사용했을 때 LVH 개선효과가 뚜렷함을 볼 수 있습니다. 또한 미세알부민뇨도 ACEi에다 Telmisartan을 섞었을 때 더 줄어드는 것으로 되어 있습니다. 말기신부전과 심부전에 함께 있을 때 사망률에 있어서도 위약보다 병합요법에서 더 효과적인 것으로 되어 있습니다. 그래서 Telmisartan도 ACEi와 섞었을 때 여러 가지 표적장기 손상(target organ damage)을 막아주는 효과는 있다고 여겨지고 있는데, 아직까지 사망률 측면에서는 그 자료가 충분하지 못합니다. 그래서 ONTARGET 연구가 디자인되고 진행하게 된 계기가 된 것입니다.

ONTARGE연구를 보면 약 3만 명 이상을 5년 이상 추적 관찰한 아주 긴 연구가 되겠습니다. Telmisartan이 심혈관계 보호에 있어 어떤 역할을 하는지를 보고자 Ramipril과 각각 하나씩 사용했을 때를 비교하고, 병합 사용했을 때 과연 뇌졸중, 심근경색 등 심혈관계에 관련된 질환의 발생을 얼마나 줄일 수 있는지, 그리고 심혈관계 질환의 사망률(mortality)이 어떻게 변할 것인가 보는 것입니다.(Fig. 4)

전체 약 2만 3천명의 대상군에서 1/3은 Telmisartan, 1/3은 Ramipril, 병합요법군 1/3로 각각 나눠서 5년 동안 추적관찰 하였습니다. 일차 말단점(primary end-point)은 사망률, 심근경색, 심부전, 뇌졸중 등이고 이차 말단점(secondary end-point)은 심부전이 새로 진단되는 경우, revascularization, 신증, 심실 세동, 당뇨, 인지기능장애, TIA등, non-fatal malignancy 등이 발생하는 것입니다. 대상군은 55세 이상이고 이미 심혈관계 질환의 병력을 가진 환자로 당뇨, 관상동맥 질환, 과거 뇌경색의 병력, 말초혈관 질환 등의 고위험군 환자들이 해당됩니다.

ONTARGET의 프로그램 내에는 몇몇 substudy가 있는데, 동맥 경직도(arterial stiffness), pulse wave velocity, HS-CRP, cardiac MRI, glucose intolerance, 발기부전(erectile dysfunction) 등을 보는 것이 되겠습니다. 함께 연구되는 TRANSCEND (Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in aCE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease)와 ONTARGET 연구를 합치면 대상환자 X 연구연수가 15만 명 X 년 이상입니다.(Fig. 5)

따라서 아주 대규모 연구가 되겠고 전 세계 대부분의 대륙에서 환자들이 참가하게 됩니다. 따라서 ONTARGET 연구 경과를 보면, 기존의 치료 방법 즉, 당뇨, 고혈압, 뇌졸중 등을 별개로 치료하는 방법으로부터 총 심혈관계 질환을 치료하는 것으로 치료의 방향이 전환되고 있다는 것을 알 수 있습니다. ONTARGET 연구는 ARB를 이용한 유일한 대규모의 연구이며 고위험군의 환자를 대상으로 한 연구이기 때문에 단순히 Telmisartan 뿐만 아니라 ARB 계열의 약물 전체에 미치는 영향이 클 것으로 생각됩니다. 최근 이슈가 되고 있는 ARB-MI paradox와 같은 문제에 대해서도 답을 찾을 수 있을 듯 싶습니다. 또한 ACEi 와의 병합 요법의 효과도 볼 수 있어, 이 연구를 통해 새롭고 유익한 정보를 많이 얻으리라 기대됩니다.

연 제
1. 2007 ESH/ESC(European Society of Hypertension/European Society of Cardiology) Hypertension Guideline
백상홍(가톨릭의대 강남성모병원 순환기내과)

2. nderstanding the ONTARGET trial Programme
박승우(성균관의대 삼성서울병원 순환기내과)

3. PROTECTION(Program of Research tO show Telmisartan End-organ proteCTION)
양철우(가톨릭의대 강남성모병원 신장내과)

4. PROFESS(Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes)
권순억(울산의대 서울아산병운 신경과)