Angiotensin receptor blockers & cerebral protection in stroke

이상봉 대전성모병원 신경과

 
안지오텐시노겐은 간에서 생성된 뒤 신장에서 분비된 레닌에 의해 안지오텐신1으로 전환되었다가 안지오텐신 전환효소(Angiotensin converting enzyme, ACE)에 의해서 안지오텐신2가 됩니다. 안지오텐신2가 결합하는 안지오텐신 수용체 중에서 안지오텐신 1(AT1)과 2(AT2) 수용체가 임상적으로 의미가 있는데, 이들은 각각 상반된 작용을 합니다. AT1 수용체는 혈관의 수축, 체액 내 염분과 수분의 저류, 교감신경 항진, 세포 증식, 섬유화, 염증, free radical 생성, 혈관내피 기능장애, 동맥경화성 혈전증을 유발하는 기전 등과 연관되어 있습니다.
 
AT2 수용체는 혈관확장, 혈관 내피세포 안정화, 평활근 세포의 증식억제, 염증 억제, 섬유화 억제 또는 신경 재생 등의 AT1 수용체와 반대되는 역할을 합니다. 성인 조직에서 AT1 수용체가 AT2 수용체보다 훨씬 더 강하게 발현되다가, 심근경색, 만성신장질환, 뇌경색 등의 병적인 상태에서는 조직의 재생과 회복에 관련되어 AT2 수용체가 더 활성화됩니다. 이러한 AT2 수용체의 활성화는 체내 자가방어 기전의 일환으로 추정되고 ACE 억제제는 안지오텐신2의 생성을 억제하여 AT 수용체의 기능이 감소되고 이로 인한 혈압강하 작용이 나타납니다. AT1 수용체를 선택적으로 차단하는 안지오텐신 수용체 차단제(Angiotensin II receptor blockers, ARBs)를 사용하면 되먹이기 기전에 의해 안지오텐신2의 농도가 상승되고, 이것은 차단이 안된 AT2 수용체를 더욱 활성화시켜 AT2 수용체에 의한 작용이 증가하게 됩니다(Fig. 1).

 
레닌-안지오텐신 체계(Renin angiotensin system, RAS)를 활성화시키는 약제가 뇌혈액 순환에 유용할 것이라는 가설이 Brown(1986) 등에 의해 처음으로 제시되었습니다. 이 연구에서 RAS를 활성화시키는 이뇨제를 사용한 군에서 안지오텐신2가 근위부 대뇌혈관을 수축시켜 크기가 작고 약한 원위부 혈관으로의 뇌혈류를 조절하기 때문에 뇌출혈이 감소한 것으로 보고하였습니다. 그러나 이러한 RAS와 뇌졸중과의 연관성은 당시에 별다른 호응을 얻지 못했습니다.
 
그 후 Fournier(2000) 등이 dihydro-pyridine 계통의 칼슘통로 차단제, Thiazide계 이뇨제, ARBs에 의해 뇌경색이 감소함을 관찰하였고, Rosenstiel 등(2002)은 AT1 수용체와 AT2 수용체의 상반된 작용 때문에 AT1 수용체 차단제와 같은 약제가 뇌경색에서 뇌보호효과가 있을 것으로 전망했습니다. 특히 뇌경색을 유발하였을 때 허혈부위의 AT2 수용체가 더욱 활성화되고, 혈중 Nitric oxide와 Prostacyclin이 증가되어 뇌혈관이 확장과 측부순환을 통해 뇌혈류가 호전된다고 했습니다. Dai 등(1999)과 Blume 등(2000)의 허혈성 실험쥐 모델에서 AT1 수용체 차단제가 신경보호작용이 있음을 관찰하였는데, 이것은 차단되지 않은 AT2 수용체가 세포 분화를 유발하고 안지오텐신2의 신경영양 작용을 매개해주기 때문인 것으로 보고되었습니다. Dalmay 등(2001)은 뇌경색 모델에서 ARBs(Losartan 또는 Candensartan)와 ACE 억제제(Enalapril 또는 Lisinopril)의 혈압강하 효과는 비슷했지만, 3일째 생존율은 ACE 억제제를 사용한 군에서 유의하게 더 낮았습니다.
 
또한 ACE 억제제를 ARB와 병합투여 하면 ARB의 뇌보호 효과가 소실되는데, ACE 억제제에 의해 AT2 수용체가 차단되기 때문인 것으로 보고되었습니다. 최근에 보고된 뇌경색 동물모델에서 활성화된 AT2 수용체의 발현과 신경돌기의 성장과 생존율 연장이 밀접한 연관성이 있음이 관찰되었습니다(Fig. 2).

 
또한 AT1 수용체와 AT2 수용체 차단제를 함께 주입하였을 때 병변의 크기와 신경학적 장애를 감소시키는 효과가 없어지기 때문에 활성화된 AT2 수용체의 역할이 중요함을 알 수 있습니다(Li J 등, 2005).

“The Losartan Intervention for Endpoint Reduction (LIFE) study”는 혈압조절과 심혈관계 사고의 발생율에 대한 ARB 제제와 베타차단제의 차이를 비교 분석한 첫 대규모 연구입니다(Lancet, 2002). 심전도 검사에서 좌심실비대가 있는 55~80세의 고혈압환자(수축기 혈압 160`~200 mmHg, 이완기 혈압 95~115 mmHg) 9,193명을 대상으로 Atenolol(100mg)군과 Losartan군으로 나누어 4년간 관찰하면서 primary end point로서 심혈관질환으로 인한 사망, 심근 경색, 뇌졸중의 빈도를 비교하였습니다. 혈압강하효과는 Losartan군에서 30.2/16.6 mmHg, Atenolol군에서 29.1/16.8 mmHg 로 비슷하였으나, Losartan군에서 심혈관계 사고 또는 사망은 13% 더 감소하였습니다(Relative Risk 0.75, 95% CI 0.63~0.89). 또한 Losartan군에서 뇌졸중이 25% 감소되었으며, 특히 고립성 수축기 고혈압환자에서는 뇌졸중이 40% 감소되었습니다(Fig. 3).

 
정상혈압을 가진 고위험군 환자에서 Losartan의 혈압감소 효과가 적었음에도 불구하고 primary composite end point를 유의하게 감소시켰는데, 이는 Losartan의 혈압강하 효과 외에 다른 기전이 관여했을 가능성을 시사해줍니다.

 “The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE)”는 경도 또는 중등도의 고혈압(수축기 혈압 160~179 mmHg, 이완기 혈압 90~99 mmHg)을 가진 노인환자(70~89세) 4,937명을 대상으로 3~5년 동안 Candesartan(8~16 mg/day)의 주요 심혈관계 질환과 인지기능에 대한 효과를 위약군(대개 이뇨제 투여)과 무작위, 이중맹검 연구로 비교 분석하였습니다(Lithell H 등, 2003). 혈압감소는 Candesartan군에서 27.1/10.8 mmHg, 위약군에서 18.5/9.2 mmHg 이었으며, 평균 3.7년간 추적관찰 동안 Candesartan군에서 primary end point를 유의하게 감소시키지는 못했습니다. 또한 양군간에 치매, 인지 기능의 저하, Mini-Mental State Examination 점수에 별다른 차이는 없었습니다. 그러나 이뇨제와 다른 혈압 강하제를 병합투여 했던 위약군과의 비교에서는 Candesartan군의 nonfatal stroke 발생이 24%(RR 0.76, 95% CI 0.58~1.01) 감소하였습니다.

 
뇌졸중 발생 초기부터 혈압을 적절하게 감소시키는 것이 안전한지에 대한 연구는 “The Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors (ACCESS) trial”을 통해 보고되었습니다(Schrader J 등, 2003). 이 연구는 뇌경색 발생 24시간 이내에 혈압을 10~15% 감소시키는 것을 목표로 하여 Candesartan (4 mg) 이나 위약을 첫 날부터 투여하였는데, 수축기 혈압이 160 mmHg 또는 이완기 혈압이 100 mmHg 이상이면 8 mg/d 이나 16 mg/d으로 증량하였습니다. 뇌경색 발생 7일째에 24시간 혈압을 측정하여 평균 혈압이 135/85 mmHg 이상이면 Candesartan 용량을 늘리거나 다른 혈압강하제(Hydrochlorothiazide, Felodipine, Metoprolol)를 추가하였고, 위약군의 경우에는 Candesartan으로 혈압을 조절하도록 하였습니다. 즉, 발병 첫 7일 동안 Candesartan의 사용여부로 구분하여 차이를 비교하게 되었습니다. Primary end point는 사망과 장애를 포함하여 3개월째 Barthel Index로 평가했더니 양 군간에 첫 7일 동안 또는 12개월의 추적관찰 기간 동안 혈압에 유의한 차이는 없었고, 3개월 후의 Barthel index도 마찬가지였습니다. 이 연구의 의미 있는 결과는 뇌경색 발생 후 12개월까지의 혈관계 사고 수에 차이가 있었는데, Candesartan군에서 13회, 위약군에서 19회로 발병 1주일 동안 Candesartan을 사용하는 것이 더 나은 경향을 보였다는 것입니다(Fig. 4).

 
현재 ACCESS 연구와 매우 유사한 방법으로 “The current Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial (SCAST)”이 진행중입니다.

뇌졸중의 이차예방에 있어 ARB제제의 유용성에 대한 연구가 최근에 “Morbidity and Mortality after Stroke - Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention (MOSES) study” 에서 시행되었습니다(Schrader J 등, 2005). 24개월 이전에 뇌경색을 경험한 고위험군의 고혈압 환자 1,352명을 대상으로 Eprosartan(600 mg)과 칼슘길항제인 Nitrendipine(10 mg)군으로 나누어 비교하였습니다. Primary end point는 사망률과 심혈관계와 뇌혈관계의 사건 총 발생 수로 정했는데, 여기에 일과성 허혈발작도 포함 시켰다는 점과 총 발생수로 비교한 것이 적절하였는가에 대한 논란이 있습니다. 양 군간에 혈압강하 효과는 비슷하였으나, Eprosartan군에서 뇌졸중의 총 발생수는 25%로 감소되어(p=0.02), ARB 제제의 혈압조절 이외에 추가적인 작용기전에 의한 뇌 보호효과를 전망할 수 있습니다(Fig. 5).

 

현재 대규모로 진행되고 있는 ARB 제제의 유용성에 대한 임상연구로 “The Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes(PRoFESS) study”, “The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET)”, “The Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease(TRANSCEND) 등을 들 수 있습니다. PRoFESS 연구는 55세 이상의 뇌경색 발병 90일 이내의 정상혈압 또는 고혈압 환자를 대상으로 Telmisartan(80 mg/d)의 뇌졸중 이차예방 효과를 알아보고, 항혈소판제제인 Aggrenox(25 mg acetyl salicylic acid - ER dipyridamole/d)와 Clopidogrel의 안정성과 효과를 비교하도록 고안되었습니다.
 
ONTARGET과 TRANSCEND 연구는 Telmisartan과 ACE 억제제인 Ramipril의 심혈관계와 뇌졸중의 예방효과를 비교하였으며, 2007년에 그 결과가 나올 것으로 기대됩니다.

결론적으로 뇌졸중에서 ARB 제제의 효과가 AT2 수용체와 연관이 있다는 임상적 증거는 매우 한정되어 있지만, 일부 혈압강하 효과와 별도로 AT2 수용체와 연관된 기전이 일부 관여할 것으로 추정됩니다. 즉, AT1 수용체 차단 후 상대적으로 더 활성화된 AT2 수용체가 항염증, 섬유화 방지, 증식억제, 신경재생의 유도 등의 과정과 밀접한 연관성이 있음이 동물실험을 통해 보고 되었습니다. 조만간 인간에서 이러한 기전을 확인하기는 어렵겠지만, 앞서 언급했던 임상연구들을 통해서 향후 ARB 제제의 혈압강하 기전 이외의 신경보호 기전과 급성기 또는 만성기 뇌졸중의 일차예방과 이차예방 목적의 일차약제로 적절할 것인지에 대한 해답이 나올 것으로 기대합니다.