ARB & Cognition

손영민 여의도성모병원 신경과

 
인지기능에 대한 안지오텐신 수용체 차단제(ARB, angiotensin receptor blocker)의 효과에 대해 말씀드리겠습니다. 동물 실험에 대한 연구가 지금까지 많이 있다고 하지만 실제 사람에서 정확히 어떤 경로로 ARB를 통해 인지기능이 좋아지는지는 아직까지 가설적인 부분이 많습니다. 도파민(dopamine)이나 노르에피네프린(norepinephrine), 글루타메이트(glutamate)와 연관되어 신경학적으로 조절(neuromodulation) 할 것이라고만 추측을 하고 있습니다.  
 
ARB 의 인지기능에 대한 대단위 연구들이 몇 가지가 있습니다. 살펴보시면 SCOPE 연구는 아타칸(Atacand)을 가지고 한 연구이고, 조금 작은 단위지만 로살탄(Losartan)을 가지고 한 연구가 있습니다.
  
노인들 중 고혈압이 있는 환자에서 뇌졸중의 발생을 살펴보면 젊은 사람들에 있어서 혈압을 조절하는 것이 뇌졸중 발작을 현저하게 떨어뜨린다고 되어 있습니다. 그 다음에 오히려 심근 경색보다 더 많이 온다는 것이고 약을 쓰면 현저히 좋아집니다. 생존율(survival rate)도 현저히 차이가 납니다. 그런 몇가지 연구중에 인지기능에서 약물의 효과가 있는지 보는 것이 SCOPE 연구입니다. 치매 정도의 측정을 MMSE(mini-mental status examination 정신상태검사)가지고 한 것이 단점인데 배경 지식을 보면 노인 환자에서 79세 이전에 알쯔하이머(Alzheimer dementia)나 혈관성 치매(Vascular dementia) 발생한 인구 집단에서 70세 이전부터 이미 고혈압이 있더라는 겁니다. 혈관성 치매는 특히 더욱 고혈압의 유병률과 관련이 있고 두 그룹에서 현저한 차이가 있었습니다. 알쯔하이머 치매는 현저하게 떨어지긴 하지만 기전이 다르기 때문에 현저한 차이가 난다는 것이고 두 그룹에서 모두 혈압이 높았었습니다(Fig. 1).
 
그래서 혈압과 어떤 관계가 있는지 실제로 병리학적 소견을 보면 혈압이 상승하면서 혈관 벽에 hyalinisation을 유발하고 이것은 저관류(hypoperfusion)를 일으켜서 취약한 뇌조직에  경색(ischemia)을 일으키게 됩니다. 그리고 후속적인 탈수초화(demyelination)가 나타나서 피질하(subcortical disconnection)를 유발하면서 인지기능의 이상을 일으키게 된다는 가설을 세울 수가 있습니다.  
 
이러한 환자들의 치매를 MMSE 가지고 측정 했습니다. MMSE로 한 것은 선별검사의 의미밖에 되지 않기 때문에 적절하지 않지만 대상 인구가 너무 많아서 그렇게 한 것 같습니다. 혈압을 조절한 군에서는 위약 군에 비해서 50%정도 감소한 결과를 보이고 있습니다. 그러나 취약한 부분은 70~79세 환자들을 대상으로 이뇨제로 미리 혈압 조절을 해서 위약군과 아타칸(Atacand)군을 비교한 것입니다. 인지기능에서도 다른 종류의 인지기능 장애는 제외(R/O) 했습니다. 아타칸군은 16 mg까지 증량을 시켰는데 3개월 과정으로 용량을 증량했고 다른 고혈압 약제를 165/85 mmHg까지 들도록 용량을 유지하거나 아니면 다른 베타 차단제(β-blocker)들을 추가해서 더 이상 높아지지 않도록 조절했습니다. 위약군 역시 이 기준을 넘어가면 ARB 외에 다른 약들을 썼습니다. 그래서 결국 78% 는 다른 약들을 다 썼다는 결론입니다. 그래서 이 연구는 아타칸(Atacand)과 위약과의 비교가 아니라 ARB과 다른 고혈압 약제의 비교가 되어버렸습니다. 2500명의 환자군과 그것과 비슷한 규모의 위약 군을 비교하였습니다. 결론은 아타칸(Atacand)이 다른 위약군에 비해서 혈압 강하 효과는 조금 낮았습니다. 각각 21.7 mmHg, 10.8 mmHg 정도 낮추었는데 혈압을 조절한 군내에서도 수축기 혈압은 3.2 mmHg, 확장기 혈압은 1.2 mmHg정도를 낮추었지만 통계적으로 유의하게 차이가 나더라는 것입니다(Table 1).

 
그런데 뇌졸중의 발생 감소는 대조군에 비해서 1000명당 3명 정도 차이가 납니다. 여기서도 마찬가지로 ARB이 뇌졸중 발생률을 감소시켰습니다. 당뇨 같은 경우도 통계적으로 유의하진 않았지만 19%정도 감소시켰습니다. 그리고 baseline이 24.5 mmHg이었습니다. 23 mmHg이하를 유의한 변화로 봤었는데 결과는 아타칸(Atacand)과 대조군의 MMSE 0.15정도면 거의 차이가 없었습니다. 결국 뚜렷한 인지기능에서의 이득은 얻지 못했습니다. 인지기능 면에서는 실패한 연구가 되겠습니다(Table 2).
  
 
그러면 이러한 연구들이 레닌안지오텐신알도스테론 시스템(RAAS renin-angiotensin aldosterone system)에서 그 기전을 보면 혈관 수축이 안지오텐신2 에서 유발되고 시상하부의 갈증 중추(thirst center)를 자극하면 수분 정체(retention)가 많으니까 혈장량(volume) 자체를 늘여가지고 그것이 또 혈압을 올리는 경우가 있고 부신에서 호르몬을 분비해서 아드레날린(Adrenaline)이 요량(urine output)을 감소시켜서 volume 이 증가되고 또 혈장량의 증가로 인해 혈압이 올라가는 몇 가지 과정을 통해서 혈압의 상승이 나타나게 됩니다(Fig. 2).

그래서 ARB이 작용하는 것이 전체의 주기 중에서 작용합니다. 현재 알려져 있는 것이 안지오텐신2 수용체가 type 1-4까지 알려져 있는데 주로 type 1 수용체가 혈압과 관련이 많습니다. 혈압 외에도 혈관이 수축되어 세포의 성장이라든지 미주 신경의 억제(vagal inhibition)라든지 갈증(thirst), 염분 retention, 알도스테론 분비 교감신경계의 활성 주로 혈압을 올릴만한 모든 조건에 관여하게 됩니다. 나머지 type 2-4까지 연관되어 나타나는 기전은 정확하지는 않지만 항고혈압적인 이런 기능들이 있지 않느냐 여기에 인지기능에 대한 영향이 같이 들어가는 것 같습니다(Fig. 3). 
  
결국은 이런 경로를 차단하게 되면 안지오텐신2 가 type 2에서 4으로 작용하여 이런 것들이 인지기능을 증가시키지 않겠느냐 그런 가설 하에서 연구가 진행되었고 수용체는 type 1과 type 2-4 의 수용체 분포 차이가 있습니다. 특히 피질(cortex)이라든지 회색질부분(grey matter)에서는 type 1,2가 없습니다. 주로 type 4가 있는데 type 4는 type 2에서 잘라진 하나의 펩타이드(peptide)가 되겠는데 결국 type 4와 type 2는 어느 정도 비슷한 작용을 하지만 type4가 특히 많이 분포되어 있다는 것, type 1은 없다는 것이 중요합니다. 시상하부에는 type 2, 4가 같이 존재하고 있고 type 1은 없습니다. 
  
그래서 인지기능에 있어 정확하게 안지오텐신의 역할이 밝혀지지 않아 논란이 있습니다. 아직까지 안지오텐신2 자체가 인지기능 자체를 좋게 합니다. 또다른 의견으로는 ARB을 썼더니 좋아지는 것을 봐서 안지오텐신2 자체가 아니고 수용체 자체에서 선택적인 안지오텐신의 subtype에 관여를 할 것이라는 논란도 있습니다. 그런 근거가 실험적으로 몇 가지 있습니다. 안지오텐신2를 줬더니 장기간 효능(long-term potential) 자체가 로살탄(Losartan)에서 길항이 되는데 이것을 선택적으로 type 2 수용체만 차단시켰더니 거기에서는 효과가 없었습니다. 결국 type 1은 인지기능과 관련성이 없다는 것을 시사 하는 내용이 되겠습니다.
 
 type 1 수용체를 통해서 나머지 type2-4 수용체가 작용하는 부분들에 의해 결국 아세틸콜린(Acetylcholine)의 분비가 증가한다는 것이 최근에 알려졌으며 특히 type 4 수용체가 작용하는 부분이 특이적이고 아세틸콜린이 인지기능과 굉장히 밀접한 연관이 있다는 신경전달물질(neurotransmitter)이기 때문에 이것이 해마의 경화(hippocampal sclerosis)와 관련이 있는데 결국 이것과 인지기능이 연관이 있지 않겠느냐 하는 주장이 나오고 있습니다. 그리고 이런 부분들은 아직까지 실험을 통해 더 밝혀져야 합니다. 그래서 아까 말씀드린 논란이 되는 이유들이 안지오텐신2 자체가 학습과 기억을 호전시킨다는 보고가 예전에 있었는데 최근에는 ACE inhibitor 나 ARB가 학습이라든지 이런 것들이 호전시킨다는 연구가 많습니다. 그래서 ARB 자체보다는 수용체를 통한 것이 더 확실하게 연구될 것입니다. 로살탄과 관계된 연구에서도 마찬가지로 이것이 장기간의 효능(long term potential)을 억제하는데 이것이 type 1 수용체를 차단함으로써 좋아지더라 하는 보고가 있습니다.  
  
로살탄 연구는 2003년도 open 연구이긴 하지만 인지기능에 대한 연구였습니다. 120명을 대상으로 4주 wash-out을 거치면서 24주 동안 연구하면서 베타 차단제(β-blocker)인 아테놀롤(Atenolol)와 로살탄을 비교하였습니다. baseline 혈압도 비슷했고 혈압을 떨어뜨리는 것도 현저하게 양쪽 다 떨어지는데 기억(memory)이라든지 회상(Recall)에서 아테놀롤 군보다는 로살탄 군에서 현저하게 훨씬 더 좋아지는 것을 보여주고 있습니다. 결국 안지4 수용체의 선택적 강화가 기전적인 기초(Base)가 아닐까 하는데 이런 것들이 아직까지 예측에 불과합니다.  
 
그래서 안지1 수용체를 차단하면 type 2나 4가 차단되어 이것이 기억을 향상시키고 도파민이나 아세틸콜린을 통해서 조절하지 않을까 하는 것이 현재까지의 가설입니다.
  
올해 초에 나온 텔미살탄(Telmisartan) 연구입니다. 역시 120명 대상으로 텔미살탄과 이뇨제를 병합한 제제와 리시노필(Lisinopil)도 병합제제를 사용하였습니다. 그래서 24주를 관찰했고 인지기능의 측정은 6가지를 봤습니다. 여섯 가지는 언어의 유창성(verbal fluency), Boston naming test, word-list memory, word-list recall, wordlist recognition and Trails B를 측정했습니다. 전두엽 기능의 결과를 보니 과 같이 24시간을 봤을 때 유의하게 텔미살탄이 훨씬 잘 떨어뜨렸습니다. 하루종일 보면 낮 시간과 밤 시간 모두 훨씬 텔미살탄이 좋았습니다. 확장기도 마찬가지로 텔미살탄이 더 좋아졌습니다.

 
 메모리 기능을 보면 모든 기능이 다 좋아진 것은 아니고 메모리 기능과 시각 특별 기능(visual special function) 전두엽 기능(frontal lobe function)이 확실히 텔미살탄 그룹이 더 통계적으로 유의하게 좋아진 것을 볼 수 있습니다.  그리고 또 6개월 뒤에 확연한 차이가 있는 것도 있고 더 좋아지는 것이 있지만 리시노필(Lisinopil) 군에서는 없습니다. 결론은 텔미살탄이 특히 기억과 특별 기능을 좋게 하더라는 결론을 내리고 있습니다.





연제
1.Combination Therapy for Hypertension 김영인 교수(강남성모병원 신경과)
2.ARB & Cognition 손영민 교수(여의도성모병원 신경과)3.Angiotensin receptor blockers & cerebral protection in stroke 이상봉(대전성모병원 신경과)