Combination Therapy for Hypertension

김영인 강남성모병원 신경과

노인 고혈압의 특징은 수축기 고혈압이 높고 맥압이 증가하며 혈압의 일중변동이 심하다는 것입니다. 그리고 저혈압의 발생이 많고 다른 질환과 동반가능성도 높고 약제 민감도(drug sensitivity)가 젊은 사람하고는 다릅니다. 그래서 혈압이 높으면 표적 장기 손상(damage of target organ)이 굉장히 문제가 되기 때문에 노인환자의 경우 적극적으로 치료를 해야 합니다. 그리고 노인 환자에서는 나이가 들수록 맥압이 굉장히 차이가 나기 때문에 치료에 어려움이 있습니다(Fig. 1).
 
실제로 수축기 혈압이 다른 여러 가지 risk 에 문제 있을 때를 보면 높을수록 그리고 나이가 많을수록 확장기와 수축기 혈압 중 수축기 혈압이 더 중요합니다. 수축기 혈압이 높을 때가 확장기 혈압이 높은 것보다 훨씬 위험해 단발적인 수축기 고혈압(isolated systolic hypertension)의 소견을 보면 50세 이상인 경우에 있어서는 고혈압이 많다는 것입니다. 우리나라 인구의 50% 정도가 고혈압 환자이며 그 중 50% 만이 치료되고 있고 그 나머지 50%는 불완전(incomplete)하게 치료 되고 있습니다.   
 
고혈압의 54%가 50~59세이고, 60세 이상은 87% 가량이 고혈압이라는 사실로 대부분 노인이 되면 고혈압이 나타난다는 것을 알 수 있습니다. 그래서 노인고혈압은 적극적인 치료가 필요한데 젊은 환자보다 더 위험하고 심혈관계 질환의 발생에 예방효과가 있으며 항상 수축기 혈압을 기준으로 치료합니다. 그래서 치료 원칙으로 간다면 그 강압을 점진적으로 해야하고, 약물을 소량으로 적정(titration)을 해서 사용해야 하며 부작용을 최소화하도록 노력하는 것이 중요합니다. 환자마다 여러가지 내과적 질환이라던지 동반된(combined) 질환이 많이 있기 때문에 개별화된 투약이 필요합니다. 그리고 저혈압에 수축기 초점(focus)을 맞추니 확장기가 같이 떨어져서 확장기 혈압이 인지기능에 영향을 주어 인지기능 장애가 올 수 있습니다. 그래서 동반 질환이 있을 때는 주의해서 치료를 해야하고 실제로 치료를 해보니 뇌졸중 발생은 36%, 심근경색은 27%, 전체 심혈관은 32% risk 감소효과가 있었습니다.
 
뇌졸중 예방에 있어서는 고혈압이 우리가 위험률 감소(risk reduction)에 있어서 이 “The lower is the better” 의 개념으로 즉 “혈압을 낮추면 낮출수록 뇌졸중 발생률은 줄어든다.”라는 개념이 있기 때문에 그 개념을 항상 명심하고 그 개념 하에서 혈압 조절을 해야겠습니다.
 

 이제 병합 요법에 대해서 말씀드리겠습니다. 우리가 단일 요법(monotherapy)이다 병합 요법(combination therapy)이다 해서 두 개다 가능한(acceptable) 것으로 되어있지만 실제로 1999년 지침에서나 병합 요법에 대한 얘기가 나옵니다. 즉 한 가지 약제 보다는 병합 요법이 혈압을 떨어 뜨리는데에는 조금 더 효과적이라는 것입니다. 그래서 과거부터 fixed low dose combination 약제들이 미국에서부터 나왔고 우리나라도 실제로 존재합니다. 그리고 JNC7 에서도 보면 20/10 mmHg rule 이라고 해서 수축기가 20 mmHg 이상이고 확장기가 10 mmHg 이상 넘으면 이런 경우에는 한가지 약보다는 두 가지 약제를 병합 요법 하는 것이 좋습니다. 이런 경우에 병합 요법을 할 때에는 이뇨제를 꼭 한 가지 중에 넣으라고 하는 지침이 있습니다. 그런데 JNC7 은 우리가 안지오텐신 수용체 차단제(ARB, Angiotensin receptor blocker)에 대한 평가가 덜 되었을 때 나온 지침이라 최근에 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)에 대한 연구가 더 되면서 병합 요법의 개념은 조금 더 확대 되었습니다.
 

2003년에 나오는 2003 ESH-ESC guideline에서는 표적 장기의 손상이라는 개념이 들어가 있고 위험 인자가 같이 들어갑니다. 심장질환이 같이 있든지 신장 기능의 문제가 있거나 당뇨가 있는 등의 여러 가지 위험 요인이 있는 경우에 있어서는 단일 약제보다는 병합 요법에 더욱 초점을 맞추어 치료하라고 되어 있습니다. 예전에는 140/90mmHg 이상이면 고혈압이라고 하고 이것이 고혈압 단계1(grade1)이고, 단계2는 160/100 mmHg 이상을 의미했고 전고혈압(prehypertension)이란 고혈압의 전단계가 있었습니다. 정상 혈압을(normohypertension) 120/80 mmHg 을 놓고 봤을 때 당뇨나 이런 위험 요인이 있는 경우에는 치료 과정에서 지침이 130/80 mmHg 부터 약을 쓰라는 거였습니다. 140/90 mmHg 에 맞추어놓고 이상 있을 때만 쓰고 나머지는 조절(modification)하라는 지침이 옛날 추세라면 최근에는 위험 요인이 있으면 혈압의 목표가 달라집니다. 그래서 목표량이 달라져서 더욱 철저하게 떨어 뜨려야 하는 것이 최근에 나온 지침이기 때문에 표적 장기의 손상과 위험 요인의 개념이 들어가고 그랬을 때 병합 요법이 나옵니다. 그래서 단일 요법도 좋고 처음부터 병합 요법도 좋은데 만일 조절이 안 되면 빨리 병합 요법으로 약제를 사용해서 철저하게 떨어뜨려 주는 것이 중요하다는 것이 최근 지침입니다. 즉 혈압을 떨어뜨리는 측면에서는 병합 요법이 조금 더 효과가 좋다는 뜻으로 단일 요법으로 해서 효과가 40~50%내외입니다. 나머지는 한 가지 약제만으로 조절이 안 된다는 겁니다.
 
다른 연구도 보면 단계1의 고혈압이 있는데 ALLHAT 연구에서 보면 60% 만이 단일 요법을 사용했고 40%는 병합 요법으로 조절을 했습니다. HOT 연구에서는 25~40%만 단일 요법으로 성공했고 나머지는 병합 요법을 했으며 이러한 연구결과의 병합 요법이 단일 요법보다 더 효과는 좋을 수 있다는 겁니다. 또한 multiple drug를 보면 여러 연구에서 평균 약제 수가 2가지 이상으로 4가지까지 있습니다. 그래서 여러가지 연구 디자인에서도 혈압을 철저하게 떨어뜨리기 위해 혈압의 목표를 맞추다보면 병합 요법이 자연스럽게 늘어난다는 것입니다. 단일 요법을 했을 때 우리가 간질약 같은 경우 예전에는 한 가지 약제를 쓰고 독성이 나타나는 toxic level 까지 증량하도록 했으므로 이것도 단일 약제를 사용해서 안 들으면 용량을 올려봐야 하므로 결국 혈압 강하 효과는 농도를 올릴 때 치료적인 농도가 독성 농도를 보면 비슷하게 만나게 됩니다(Fig. 2).

그렇기 때문에 결국에 혈강하 효과는 크게 증가하지 않으면서 부작용만 증가할 수 있는 상황들이 올 수 있다는 것입니다. 그런 상황 때문에 단일 요법 보다는 저용량 병합요법(low dose combination)을 더욱 강조하고 있으며 혈압이 조절이 안 되면 용량을 올리게 되고 그러면 부작용이 증가하게 되고 그리하면 환자들이 부작용 때문에 순응도가 떨어지고 안 먹게 되어 악순환이 반복됩니다. 이런 것들을 막기 위해서는 저용량으로 병합 요법을 해야합니다. 이런 것들의 이익은 기전이 Complementary/Synergistic action 이고 부작용이 적고 순응도가 좋아진다는 것입니다. 그래서 고정된 저용량의 병합요법 약제들이 나오게 되었고 이때 병합 요법의 단점은 기립성 저혈압(orthostatic hypotension)인데 당뇨라던지 자동능부전(autonomic dysfunction)이라던지 나이가 든 환자인 경우에는 2가지 이상 약제를 사용했을 때 혈압은 잘 떨어지는데 이런 기립성 저혈압 같은 것들이 생길 확률이 높아져 부작용이 있을 수 있으니 주의하고 병합 요법을 결정하는 것은 혈압과 위험 요인의 유무와 기저(baseline) 혈압이 높으면 당연히 병합 요법을 선호할 수 있고 위험 요인이 있으면 혈압을 더욱 철저하게 조절해줘야 하므로 더욱 병합 요법을 사용해야 합니다.  
 
지금까지 약제들은 이뇨제, 베타, 칼슘 채널 차단제(CCB, Calcium channel blocker), 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI, Angiotensin converting enzyme inhibitor), 안지오텐신 수용체 차단제(ARB, Angiotensin receptor blocker) 이며 어떤 병합요법이 좋겠는지 보면 과거에는 이런 여러가지 약제들을 다 병합 요법으로 사용했으나 최근에는 결과가 이렇게 A(ACEI, ARB) B(β-blocker) C(CCB) D(diuretics) 가 됩니다. 더 최근에는 B가 빠지고 이제는 A(ACEI, ARB) C(CCB) D(diuretics) 세 가지 만이 주요 병합요법의 약제로 바뀌었습니다(Fig. 3).

병합 요법을 보면 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI), 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 이뇨제는 과거에 많이 쓰고 그 다음에 이제 베타 이뇨제와 병합 된 것은 옛날 약에는 많이 있습니다. 그러나 최근에 대사성 증후군(metabolic syndrome)이 많이 증가하면서 두 가지 약제가 모두 당뇨에는 별로 좋지 않은 약들이라는 연구가 있어 대사 증후군 환자에서는 이런 병합이 좋지 않다고 해서 안 쓰게 되었습니다. 요즘에 최근에 대두 되는 것이 칼슘 채널 차단제(CCB)와 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI)입니다.  
 
그래서 지금까지는 A(ACEI, ARB) B(β-blocker) C(CCB) D(diuretics)의 지침에서 젊은 나이에서는 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI), 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 쓰고 노인환자에서는 칼슘 채널 차단제(CCB)와 이뇨제를 쓰라고 하는데 이뇨제를 쓰는 경우는 초기에 낮은 경우는 그렇지만 처음부터 이뇨제를 쓰는 대신 칼슘 채널 차단제(CCB)을 쓰는 것이 좋을 것 같고 효과가 나타나지 않으면 A(ACEI, ARB) C(CCB) D(diuretics)를 섞는 방법이 A(ACEI, ARB) + C(CCB)나 A(ACEI) + D(diuretics), A(ARB) + D(diuretics), A(ARB) + C(CCB) 입니다(Fig. 4).
 
그러면 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)와 이뇨제를 쓰면 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템(Renin Angiotensin Aldosterone system)이 활성화되므로 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 써서 이런 것을 떨어뜨려 준다는 개념이 있을 수 있고 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI)는 염분 고갈(sodium depletion) 환자에서 더욱 효과적이어서 순응도(compliance)를 좋게 하고 저용량으로 사용할 수 있다는 장점이 있지만 단점은 이뇨제가 당뇨의 위험을 줄이지 못하고 당뇨에 쓰면 별로 좋지 않다는 것입니다.
이것은 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)가 당뇨의 진행을 예방할 수 있어서 좋은 병합이 될 수 있는 근거가 될 수 있겠습니다.
 
또 하나는 이뇨제는 고요산혈증을 일으키게 됩니다. 요산이 뇌졸중 환자에게 안 좋다고 되어있는데 이 기전은 혈관의 평활근 벽에 작용해서 고혈압을 일으키고 결국은 나중에 소공성 경색(lacunar infarction)을 일으키는 어떤 위험 인자로 요산(uric acid)이 작용한다고 되어 있는데 그것에 대한 작용을 막는 것이 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)입니다. 그래서 이런 장점 때문에 병합 요법을 쓰고 있습니다. 두 가지가 서로의 단점을 보완하고 작용을 방해하지 않도록 막아주면서 좋게 해주기 때문에 지금까지는 권고(recommendation)를 많이 해서 써 왔습니다.  
 
칼슘 채널 차단제(CCB)는 동맥에서는 확장시키지만 정맥 쪽은 별로 효과가 없습니다. 그래서 체액이 누출(fluid leakage) 되어 부작용이 발목 부종이나 여러 부종이 생길 수 있습니다. 그러나 이것을 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI), 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)와 병합하면 정맥 쪽까지 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)가 담당해 잘 통하게 되어 하지 부종 같은 칼슘 채널 차단제(CCB)의 부작용이 줄어들게 됩니다(Fig. 5).

 
그래서 최근의 보고는 니페디핀과 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)계통과 병합 요법을 했더니 혈압 떨어뜨리는 효과가 단독보다 좋고, 칼슘 채널 차단제(CCB)의 고용량이나 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)의 고용량 보다는 병합요법이 효과가 좋은 것은 칼슘 채널 차단제(CCB)의 부작용이 줄었기 때문에 효과가 있는 것 같다는 보고가 나왔습니다.
 
이뇨제는 혈압을 조절하는 이외의 효과(BP-control-beyond effect)가 거의 없습니다. 칼슘 채널 차단제(CCB)는 최근에 나온 약제가 항죽상동맥경화 효과(anti-atherogenic effect) 라든지 혈압 조절 이외의 효과(BP-control-beyond effect)가 있기 때문에 이러한 여러 가지 효과가 있는 약제와 병합을 해야합니다.

우리가 약제를 가지고 봤을 때 얼마만큼 오랫동안 환자에게 이 약제를 쓸 거냐 했을 때 가장 중요한 게 무엇인지에 관한 내용들이 있습니다. 약제 복용을 대부분 일 년 이내에 끊더라는 보고가 있는데 이것이 결혼 유무(marital status), 정신 건강(mental health) 교육 정도 그 다음에 total number of medication 즉 약의 개수가 많아지면 먹기가 귀찮으니까 빨리 끊게 되는 겁니다.
 

두 약제를 각각 처방하는 것보다 가격도 저렴하고 순응도가 더 좋으면서 효과도 좋다는 면에서 우리가 고혈압 환자에 있어서 병합 요법은 두려워하지 말고 적극적으로 할 수 있도록 하는 것이 요즘 경향이고 치료를 할 때 점차적인 것보다는 처음에 확 떨어뜨려서 유지하는 것이 더 중요하다는 개념이 있기 때문에 그런 것들을 고려해서 약을 쓰면 좋겠다는 것입니다.




 
연제
1.Combination Therapy for Hypertension 김영인 교수(강남성모병원 신경과)
2.ARB & Cognition 손영민 교수(여의도성모병원 신경과)3.Angiotensin receptor blockers & cerebral protection in stroke 이상봉(대전성모병원 신경과)