Combination therapy to control blood pressure

변동일 인천기독병원 내과

 
최근 JNC 7차에서는 ‘고혈압에서의 병합요법의 중요성’이 강조되었습니다. 예전에는 고혈압의 치료로 용량을 증량하는데 반해 요즘에는 주로 병합요법으로 혈압을 조절합니다. 중요한 것은 혈압을 더 적극적으로 조절하는 것인데 이때 여러 약제의 병합요법이 요구됩니다. 보통은 평균 3개 정도의 항고혈압 약제를 썼을 때 목표 혈압에 도달하게 됩니다. JNC7 지침에 따르면 대부분의 환자들은 2개 이상의 항고혈압제를 복용하여 목표 혈압에 도달하고 있으며 Compelling disease의 유무와 종류에 따라 각각의 약제를 사용할 수 있습니다(Fig. 1).
 

 
고위험군(high risk group)인 고혈압 환자에서 목표 혈압에 도달하기 위해서는 평균 2개 이상의 약제가 필요하다는 것을 보여주는 연구들이 많으며 대부분의 연구에서 3가지 항고혈압제를 사용하여 목표 혈압에 도달하였습니다.

 
HOT연구내용 중 는 이완기 혈압을 목표로 병합 요법을 시행한 환자의 비율을 나타낸 것으로 목표혈압에 도달하기 위하여 병용요법이 필요한 환자의 %를 구분해 보았습니다.
 

 
이완기 혈압을 기준으로 목표 이완기 혈압을 80mmHg, 85mmHg, 그리고 90mmHg으로 나누어 보면, 90mmHg이하로 이완기 혈압의 목표일때 62.9%가 병합요법을 사용하였고, 85mmHg 이하에서는 68.3%가, 90mmHg 이하에서는 73.9%가 병합요법을 필요로 하는 것으로 나타났습니다. 혈압을 낮추면 낮출수록 병합요법이 더욱더 필요로 하는 것으로 나타났으며 대부분의 환자들이 병합요법을 했을 때 목표 혈압에 도달할 수 있었습니다.
 
그리고 ARB와 이뇨제의 병용 치료법에 대한 타당성을 나타낸 를 보면 텔미살탄과 이뇨제 HCTZ의 병용투여는 ARB제제의 말초혈관 저항의 감소효과, 이뇨제에 의한 체액량 감소효과로 약리학적인 보상기전을 기대할 수 있습니다. 또 ARB제제들은 이뇨제들이 혈압과 관련되어 가지는 이뇨제에 유도된 레닌 분비 반사증가 작용을 억제 시킵니다. 이뇨제에 의해 유도된 포타슘 부족(depletion)현상을 회복(Amelioration)시킵니다. 또한 내인성이 좋아서 적은 대사 장애(metabolic disorder)만 있고, 흑인에게도 효과가 있습니다.
 


 
텔미살탄(Telmisartan)과 HCTZ 병합요법을 했을 때 혈압 강하효과가 더 좋은 것을 볼 수 있습니다(Fig. 4). 텔미살탄 단독에서 보다 텔미살탄과 HCTZ 이뇨제를 병합요법으로 사용했을 때 혈압이 현저하게 감소되고 이것은 수축기 혈압뿐만 아니라 이완기 혈압에서도 좋은 효과를 보이고 있습니다. 또 텔미살탄의 용량을 2배로 증량해서 80mg으로 했을 때에도 병합요법에서 보다 혈압 강하의 효과가 미미한 것을 보이고 있습니다. 병합요법을 투여한 환자군에서 용량을 증가했을 때 이전보다 더 혈압 강하의 효과가 좋은 것을 볼 수 있습니다.
 


 
로살탄(Losartan)과 니페디핀(Nifedipine) 병합요법에 관한 ABPM 연구에서도 치료 후에 혈압에 대한 평균동맥압의 변화는 낮과 밤을 비교했을 때 각각 약제를 단독으로 투여한 군보다 병합요법을 투여한 군에서 효과가 더 좋은 것을 알 수 있습니다.

칼슘채널 차단제(calcium channel blocker, CCB)와 ARB(angiotensin receptor antagonist) 의 용량을 2배로 증량 했을 때와 적은 용량의 병합요법을 비교 하였습니다.
 
ARB 제제에는 텔미살탄(Telmisartan), 이르베살탄(Irbesartan), 칸데살탄(Candesartan) 등을 사용하였고 칼슘채널 차단제(calcium channel blocker, CCB) 제제는 니페디핀(Nifedipine) 등을 사용하였습니다. 그 결과 단독요법으로 용량을 2배로 투여한 군보다 적은 용량으로 병합요법을 썼을 때 결과가 더 좋은 것으로 나왔습니다. 또한 병합요법에서 장기손상(organ damage)을 더 줄일 수 있었습니다(Fig. 5).
 


 
CALM 연구에서도 리시노프릴(Lisinopil)과 칸데살탄(Candesartan)의 단독요법과 2개를 함께 사용한 병합요법의 혈압 강하 효과를 비교한 것인데 역시 병합요법에서 혈압 강하의 효과가 더 좋았습니다.

 
COOPERATE 연구에서는 로살탄(Losartan)과 트랜도라프릴(Trandolapril)을 투여한 각각의 치료군보다 병합요법에서 단백뇨가 감소 1g/day 이하로 감소한 것을 볼 수 있습니다.

 
병합 요법시 부작용이 많지 않을까 염려하게 되는데 텔미살탄과 텔미살탄 HCTZ 병합요법, 그리고 위약에서 흔히 고혈압에서 나타나는 부작용의 발생률을 조사했을 때 부작용의 큰 차이가 없었습니다. 피로, 심혈관계 장애, 어지러움증(dizziness), 두통, 위장관계 장애, 맥박수와 호흡수의 이상 등의 부작용의 발생에서 오히려 병합요법이 위약보다 부작용 발생이 더 적게 나타나는 것을 보이고 있습니다. 즉 병합요법이라고 해서 부작용이 많은 것은 아니라는 사실을 알 수 있습니다.

 
은 2003년 ESH/ESC 지침서로 임상에서 사용되고 있는 베타차단제(β-blocker)는 이뇨제나 칼슘채널 차단제와 같이 쓸 수 있고 ARB는 이뇨제나 칼슘채널 차단제(calcium channel blocker, CCB) 제제와 함께 쓸 수 있음을 알 수 있습니다. 이뇨제는 알파Ⅱ차단제 (α2 -blocker)를 제외한 나머지 혈압 강하제와 모두 사용할 수 있고 칼슘채널 차단제 역시 마찬가지 입니다. ACE Inhibitor는 이뇨제나 칼슘채널 차단제와 함께 사용할 수 있습니다.

 

 
마지막으로 병용요법에 대한 이점을 말씀드리겠습니다. 병합요법의 장점은 보완적인 약리작용에 의한 추가적인 항고혈압효과가 있습니다. 또한 항고혈압 효과가 단독으로 사용시 보다 더 높은 반응을 기록합니다. 고혈압 약물의 적정(titration)이 간편하고 처방계획이 간편합니다. 또 내인성(tolerance)이 유지되거나 증가됩니다. 부작용을 줄이고 이익(convenience)을 높이고 경제적으로 이점이 있어 훨씬 장점이 있기 때문에 잘 조절되지 않는 환자에서 병합요법으로 쓰게 되겠습니다.





연  제
1.The necessity for recognition and treatment of hypertension 권준 교수(인하대학교병원 순환기내과)
2.Beyond BP lowering effect of ARBs 김희열 교수 (성가병원 순환기내과)
3.Beyond BP lowering effects of CCB 박상원 과장 (세종병원 심장내과)
4.Combination therapy to control blood pressure 변동일 부장 (인천기독병원 내과)