Beyond BP lowering effects of CCB

박상원 세종병원 심장내과

 
칼슘채널차단제(CCB, calcium channel blocker)는 혈압을 떨어뜨리는 효과 외에 죽상동맥경화증의 위험을 감소시키는 효과가 있습니다. 먼저 혈압을 떨어뜨리는 칼슘채널차단제의 효과는  혈압을 저위험군부터 중간, 고위험, 그리고 심한 고위험 군으로 심혈관계 질환의 발생 위험률을 기준으로 나누었을 때 10년 동안 심혈관계 질환의 발생률의 감소를 나타낸 것으로 아주 심한 고위험 군일 때에는 30% 이상에서 칼슘채널차단제의 혈압 강하 효과로 인해 심혈관계 질환의 발생률이 감소한 것으로 나와 있습니다.
 
항고혈압 치료의 효과는 심혈관계 순응도에 의존적인 것으로 예를 들어 혈압이 조절되었을 때 심부전의 발생률은 53%정도 감소하고, 뇌졸중은 40% 감소하며, 관상동맥 질환은 다른 질환에 비해 16%로 감소되는 정도가 적습니다.

 
고혈압과 관상동맥 질환의 관계에서 관상동맥 질환은 높은 혈압과 죽상동맥경화증(atherosclerosis)의 상태에 따라 그 질환의 결과가 달라지게 됩니다. 죽상동맥경화증의 위험 요인인 고 콜레스테롤혈증(hyper cholesterolaemia) 당불내성(glucose intolerance) 때문에 혈압만 조절하는 것으로는 관상동맥 질환의 발생을 조금 낮출 수 있습니다. 항고혈압제에서 심혈관계 질환을 예방하는 작용은 혈압 강하 뿐만 아니라 죽상동맥경화증을 일으킬 위험도 낮춰 줄 수 있습니다. 그래서 항고혈압제가 이런 예방 효과로 고혈압으로 인한 심혈관계 합병증을 감소시킬 수 있습니다.

 
고혈압과 죽상동맥경화증은 서로 복합적으로 연결되어 있습니다. 각각의 원인과 발병 시기, 유전적, 환경적 요인이 비슷합니다. 덧붙여 고혈압은 죽상동맥경화증의 진행에 중요한 역할을 하고 심혈관계 합병증에 동시에 영향을 주게 됩니다.

 
고혈압과 죽상동맥경화증을 일으키는 공통적인 요인으로는 혈관수축인자(vasoconstrictor), 엔도셀린-1(endothelin-1), 성장인자(growth factors) 등이 관여해서 고혈압과 죽상동맥경화증을 일으키게 됩니다. 성장인자는 혈관 중막의 비대(hypertrophy in the tunica media)를 야기하고 증식하며 혈관의 평활근 세포(vascular smooth muscle cells)를 내막(in the tunica intima)으로 이동합니다.
 
고혈압이 혈역동학적(hemodynamic)으로 죽상동맥경화증을 일으킬 수 있는 기전에 대해 살펴보면 동맥 고혈압은 혈관이 분지되는 부분(at bifurcation points of the arterial tree)에서 와류(turbulent flow)가 증가되어 와류가 일어나는 부분에서 내피세포 손상, 혈압상승 그리고 산소 라디칼이 증가 되고 이 증가된 와류가 죽상동맥 경화반의 표면 안에 영향을 주게 됩니다(Fig. 1).
 

 
내피세포는 혈역동학적, 체액성 그리고 대사적인 요소들의 연계로 변화를 일으킬 수 있는데 내피세포의 손상은 투과성을 증가시키고 그래서 혈액으로부터 분자나 세포를 통과시키고 특히 지질과 산소 라디칼이 증가되어 엔도셀린(endothelin)과 같은 혈관 수축인자가 손상된 내피세포에서 분비되는 것입니다. 그래서 혈압을 떨어뜨려 죽상동맥경화증을 막을 수 있지 않을까 생각하며 또한 심혈관계 질환의 발생을 감소시킬 수 있을 것으로 짐작되고 혈압을 낮춤으로써 혈관 운동성 기능 역시도 향상 될 것으로 기대하지만 아직까지 의문점은 있습니다.

 
관상동맥의 협착은 50% 이하가 가장 많은 것으로 되어 있습니다. 심근경색은 계속 진행해서 막는다고 하기 보다는 plaque rupture에 의해 발생하는 것입니다.
급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome)의 병태생리는 동맥경화반의 파열로 인해 관상 동맥이 완전히 막히면 급성 경색(AMI)이 나타나고 파열된 반이 회복되고 wall remodeling 되면서 고위험군이 일시적으로 완화되는 경우나 불완전하게 occlusion 되어 불안정 협심증이나 non Q-wave MI 를 일으킬 수 있습니다. 그래서 이런 동맥경화반을 퇴화(regression) 시키는 것이 중요합니다.

 
협착된 부분이 active lesion은 아닙니다. 의 A, B를 보시면 A는 협착되었으나 어느 정도 관내강이 유지되지만 B의 경우 혈관의 직경은 좁아지지 않았으나 lipid core가 있어 파열되어 경색의 위험이 있음을 볼 수 있습니다.

플라크(Plaque)를 퇴화(regression)시키는 약제에는 지질강하제(Lipid lowering), 항산화제 (Antioxidant), 칼슘채널차단제(CCB, calcium channel blocker) 채널길항제(Calcium channel blocker), ACEI(in animal)가 있습니다. 그중에서 칼슘채널차단제가 가지는 항고혈압 기능뿐 만 아니라 항동맥경화반 기전에 대해서도 말씀드리고자 합니다.
 
 
유럽의 연구를 살펴보면 심혈관계 질환은 산업화된 사회에서 가장 사망률이 높은 질환이며 그 중 죽상동맥경화증을 일으키는데 고혈압이 중요한 위험 인자 입니다. 비록 현재 치료의 중점이 노인에서 심혈관계 발생을 줄이는 것이지만 나아가서는 이것을 예방하고 감소시켜야 합니다. 그래서 젊은 환자나 경하거나 중등도인 노인의 고혈압이 더 나빠지지 않도록 관리해야 합니다.

 
라시디핀(lacidipine)의 항 죽상동맥경화 효과에 대한 연구인 유럽의 ELSA 에서는 경동맥(Carotid)의 intima-media thickness(IMT)를 죽상동맥경화증의 지표로 삼았습니다. 여기서 중요한 것은 각각의 최대를 구해서 수치를 삼았습니다. 각 약물군은 B-mode ultrasound imaging 를 사용해서 경동맥의 분지 부분을 측정해서 CBMmax(primary endpoint)를 구하였습니다. 여기서 정상 경동맥은 <1.0 mm, 내막과 중막이 두꺼워지면 ≥1.0, <1.3 mm정도 그리고 ≥1.3~4.0mm에서 죽상경화반을 발견할 수 있었습니다.
ELSA(European Lacidipine Study on Atherosclerosis) 연구의 일차 목표는 라시디핀(lacidipine)과 아테놀롤(atenolol)이 죽상경화반(atherosclerotic plaque)과 경동맥 재막과 중막이 두께에 어떠한 진행을 일으키는지 비교하고자 하는 것입니다. 이차적인 목표는 새로운 동맥경화반이 발생했을 때 항고혈압제의 치료가 어떠한 효과를 나타낼 수 있는지 알아보고 또 항고혈압제의 유형에 따라 치명적인 심혈관계 질환과 그렇지 않은 질환의 발생을 높이는데 어떠한 영향을 하는지 알아보고자 하였습니다.

 
처음에 치료를 시작하였던 그룹과 4 년간 치료를 하고 마친 그룹을 보았을 때 IMT 의 최대값을 보았을 때 아테놀롤(atenolol)이 더 좋았습니다.

라시디핀(lacidipine)과 아테놀롤(atenolol)을 비교했을때 죽상경화반(atherosclerotic plaque)의 진행이 일년동안 23%정도 라시디핀에서 유의하게 감소하였고 적극적으로 치료해서 혈압을 적정 혈압으로 조절한 환자에서 중간에 탈락한 사람들도 포함해 라시디핀에서 더 효과가 있는 것으로 나타났습니다.
 
죽상경화반(atherosclerotic plaque)이 존재하던 환자 즉 IMT가 1.3mm 이상인 환자에서 죽상경화반의 진행이나 억제를 살펴보았는데 라시디핀 그룹이 죽상경화반이 진행되는 것을 더 효과적으로 감소시켰고 죽상경화반이 생긴 개수로 봤을 때 변화가 없던 그룹이 제일 많고 더 진행된 것은 아테놀롤에 많고 감소한 그룹은 라시디핀에 더 많았습니다(Fig. 3 ).
 


 
주요 심혈관계 질환의 발생율에서도 라시디핀과 아테놀롤 간에 큰 차이가 없이 모두 감소하였습니다. 뇌경색은 비슷하였고 뇌졸중은 라시디핀에서 더 유의하고 모든 사인에서도 라시디핀이 더 적었습니다. Cardiovascular end point 및 심각한 부작용을 본 결과 뇌졸중, 주요 심혈관계 질환 등 전체적인 end point가 라시디핀을 투여 한 군에서 더 좋은 것을 알 수 있습니다.

 
PREVENT 그룹에서는 30%이하, 30~50%, 50% 이상에서 차이를 보았을 때 관내강의 협착이 심한 그룹에서 더 좋은 것을 알 수 있습니다. 그래서 동맥경화증의 진행을 막는 것으로 알려져 있습니다. 그외에 비슷한 그룹이 암로디핀(Amlodipine)에서 IMT 변화가 위약을 투여한 군에서보다 훨씬 감소했습니다.

 
NICOLE 연구에서는 관상동맥의 죽상경화와 임상적으로 그 증상이 나타나는 것이 니솔디핀(nisoldipine)을 장기간 사용했을 때 완화되는 것을 보였습니다. 스타틴(statin) 제제가 더 좋은 결과를 나타내고 있습니다.

 
REGRESS 연구에서는 칼슘채널차단제(CCB, calcium channel blocker)과 프라바스타틴(statin계: 지질강하제)을 병합해서 사용했을 때 프라바스타틴을 단독으로 썼을 때보다 더 효과가 있었습니다.

 
칼슘채널차단제(CCB, calcium channel blocker)의 분류입니다. 1세대, 2세대, 3세대로 나누어져 있고 dihydropyridine계, benzothiazepine계, phenylalkylamine계 로 나눌 수 있는데 dihydropyridine계는 심장보다는 동맥 쪽에 작용이 더 크고 benzothiazepine계는 심장, 동맥 두 부분에 작용하는 정도가 비슷하며 phenylalkylamine계는 동맥보다 심장의 작용이 더 큽니다(Table 1).
 


 
Dihydropyridines 계의 화학적 구조는 라시디핀은 친유성이라서 그 구조가 잘 유지 되고 작용 시간이 길고 같은 세대인 암로디핀에 비해서도 더 친유성이 있고 안정적입니다. Dihydropyridine계 약물은 평활근세포막내의 칼슘채널차단제(CCB, calcium channel blocker) 채널에 있는 단백 수용체(protein receptor)에 직접 결합합니다.
 
하지만, 라시디핀은 지질친화성이 높기 때문에 세포막의 이중지질층에 저장됩니다. 그 후, 칼슘채널차단제 채널을 향해 약물이 서서히 작용하게 된다는 것입니다. 즉, 혈류내의 약물분자가 칼슘채널차단 채널에 직접 작용하는것이 아니라 세포막에 저장된 약물분자가 지속적으로 끊임없이 작용한다는 것입니다. 이와 같은 라시디핀의 세포막내 축적은 약물이 칼슘채널차단제 경로 가까이에 보다 고농도로 존재하는 것을 의미하며 장시간의 작용발현에 대한 설명을 가능하게 합니다. 게다가 이러한 라시디핀의 지속적인 칼슘채널차단제 경로의 차단은 혈압을 갑자기 떨어뜨리는 기존의 제제와는 완전히 다른 것이며, 잠재적인 효과 또한 라시디핀만이 가지는 독특한 특징인 것입니다(Fig. 4).
 


 
약물이 막내에서 도달할 수 있는 최고 농도는 부분적이긴 하나 약물과 지질 이중층 간의 상호  작용에 달려 있습니다. 이것의 평가 잣대는 ‘막분배계수’ 라는 것인데 이 수치가 높을수록 막중의 약물 농도는 높아지게 됩니다. 라시디핀의 분배계수는  amlodipine보다 거의 16배나 높고, 다른 약물보다도 수십배나 높습니다.

 
는 apo-E knockout(KO) mice의 대동맥에서 죽상경화반 병변에 라시디핀(lacidipine)의 효과를 나타낸 것입니다. 라시디핀(3.0 mg/kg/day)은 대동맥의 죽상경화반 병변의 크기를 감소시키고 또한 혈장의 지질 수치를 50%이상 감소시켰습니다. 이 정도의 용량으로 혈압을 강하하지는 못했지만 이런 항 죽상동맥경화 효과는 라시디핀의 항고혈압 작용과는 독립적으로 일어난 작용입니다.

라시디핀은 저용량에서도 좋은 결과를 보여줍니다. 라시디핀의 혈관 보호 정도는 다른 약제에 비해 큰 것으로 결과가 나왔습니다. 그리고 브래디키닌(bradykinin), 아세틸콜린(acetylcholine : endothelium-dependent vasodilators) 그리고 나이트로프루사이드(nitoroprusside)를 투여한 환자에게 라시디핀을 투여한 환자에서 정상인과 같지는 않지만 고혈압 환자에서는 혈류가 증가하는 것으로 볼 수 있습니다.
 


 
은 동물실험인데 라시디핀의 항산화 효과를 다른 칼슘채널 차단제(CCB, calcium channel blocker) 제제들과 비교한 것입니다.
라시디핀의 항상화 효과는 피질 막의 autoperoxidation 을 억제해서 그 작용을 나타내는 것으로 다른 약제에 비해 그 효과가 좋은 것으로 나와 있습니다. 라시디핀은 nimodipine, hydroquinone, verapamil and nifedipine 약제에 비해 적은 용량에서도 항산화 효과를 나타내며 같은 용량에서는 nimodipine and hydroquinone에 비해서는 5배, verapamil and nifedipine의 10배의 항산화 효과를 나타냅니다.
 


 
현재 나와있는 3세대 라시디핀은 사망률이 감소시키고 TNF-a-stimulated endothelial cells(adhesion molecule) 의 발현을 억제해서 이러한 효과를 나타내게 됩니다. 부착 분자(Adhesion molecules)인 intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) and endothelial leukocyte adhesion molecule-1 (E-selectin)은 죽상경화의 내피세포 손상을 시키는데 관여합니다. 사이토카인(cytokine)인 tumour necrosis factor-α (TNF-α)는 내피세포를 자극하고 이런 부착분자들을 발현시켜서 내피세포에 손상을 일으키게 됩니다. 디하이드로피리딘계(dihydropyridines), 라시디핀(lacidipine), 암로디핀(amlodipine), 렐카니디핀(lercanidipine) 모두 이런 부착 분자의 발현을 억제하지만 그 중에서도 디하이드로피리딘계(dihydropyridines), 라시디핀은 항산화 효과를 가지고 있어 그 효과가 더욱 뛰어납니다.

 
결론적으로 혈압 조절은 심혈관계 질환의 이환율과 사망률을 감소시킵니다. 또한 혈압을 낮게 유지할 때에 칼슘채널차단제, ACE Inhibitor 는 죽상동맥경화반을 억제하여 심혈관계 질환의 발생을 줄입니다. 하지만 칼슘채널차단제가 동맥경화를 막는 기전에 대해서는 명확하지는 않습니다. 라시디핀의 혈압을 떨어뜨리는 효과 외에도 항산화 효과, 내피세포 기능을 증가시키는 효과에 대해 더 연구하여 앞으로 항염증 효과까지 포함해서 더 규명되어져야 한다고 생각합니다.





연 제
1.The necessity for recognition and treatment of hypertension 권준 교수(인하대학교병원 순환기내과)
2.Beyond BP lowering effect of ARBs 김희열 교수 (성가병원 순환기내과)
3.Beyond BP lowering effects of CCB 박상원 과장 (세종병원 심장내과)
4.Combination therapy to control blood pressure 변동일 부장 (인천기독병원 내과)