심혈관계에서 가장 해가 되는 것이 안지오텐신Ⅱ인데 제1형 안지오텐신 수용체를 통해 신장에선 사구체 여과율을 감소 시키고 단백뇨나 알부민뇨를 일으키며 사구체경화증 유발, 알도스테론 분비로 증가로 인해 신부전을 일으킬 수 있습니다. 심장에는 좌심실 비대, 섬유화, 심실 재형성(remodeling), apoptosis을 통해 심부전, 심근경색, 부정맥 등을 일으킵니다. 또한 혈관의 수축, 혈관 비후가 일어나고 내피세포의 dysfunction 및 동맥경화증이 생겨 고혈압과 뇌졸중을 발생시킵니다. 이러한 주요장기의 합병증으로 인해 결국엔 사망을 초래하는 손상을 줄 수 있습니다 (Fig. 1).
최근 항고혈압 치료는 우선 혈압을 가능한 정상 혈압 범위로 낮추고 그 다음 주요장기인 심장, 뇌, 콩팥 및 혈관에 대한 보호작용을 통해 혈압의 의한 합병증을 예방하며 삶의 질을 높이는 것입니다. 이런 효과적인 혈압 강하를 위해서는 혈압 강하제를 하루에 한번씩 복용해서 24시간 이상, 장시간은 48시간까지 효율성이 지속될 수 있어야 하고 부작용 없고 당뇨병 등을 유발하는 대사장애가 없어야 합니다. 또한 여러 주요 장기를 보호하는 효과를 가지고 있어야 합니다. 즉 심부전, 관상동맥 질환, 좌심실 비후, 심실 세동(ventricular fibrillation)과 같은 심장의 이상이 생기지 않도록 해야 하고 단백뇨가 사구체경화증 등의 이상이 오지 않도록 신장을 보호해야 하고 혈관 순응도와 내피세포의 기능, 새 혈관 내막의 형성의 기능이 유지되도록 혈관을 보호해야 합니다. 또한 뇌졸중이나 인지기능의 장애가 생기지 않도록 뇌를 보호해야 합니다. 그래서 이환율이나 사망률을 줄이도록 해야 합니다.
안지오텐신 수용체 차단제(angiotension receptor blocker, ARB)는
과 같은 효과를 가지고 있고 다른 항고혈압제에 비해서 부작용이 적고 장기 부작용에 대한 좋은 연구가 진행되고 있습니다. 현재 처방 가능한 ARB로는 텔미살탄(Telmisartan), 로살탄(Losartan), 발살탄(Valsartan), 이르베살탄(Irbesartan), 칸데살탄(Candesartan), 올메살탄(Olmesartan)등이 있습니다. 당뇨를 앓고 있는 고혈압 군, 심부전, 심근경색 후, 당뇨병성 신증의 초기 즉 미세 알부민뇨증을 보이는 경우, 당불 내성을 가지는 경우 등에서 각각의 임상적 연구가 진행되었습니다. 그 결과 위의 각각의 질환에서 최근에 ARB가 많이 처방되고 있습니다.
ARB, ACE Inhibitor, 칼슘채널차단제가 당뇨의 위험을 낮추었고 ASCOT 연구에서 이전 약제와 새로운 약제를 비교했을 때 놀라운 결과를 보였습니다. 뇌졸중 후 고혈압 치료에서 칼슘채널차단제보다 ARB에서 더욱 이점이 있는 것으로 MOSES 연구에서 입증되었습니다. DETAIL 연구에서는 ARB와 ACE Inhibitor 의 제2형 당뇨질환을 동반한 고혈압의 치료에 효율성을 비교하였습니다.
고혈압 치료와 당뇨의 발생에 대해서는 여러 임상연구가 있는데 레닌 안지오텐신 시스템(Renin-angiotensin system)을 차단하는 약제로 고혈압 치료를 했을 때 새로운 당뇨의 발생 위험을 평균 25%정도 낮추는 것으로 연구되었습니다. ACE Inhibitor는 당을 말초에서 uptake 하는 것이 Bradykinine-Prostaglandines을 통해 작용하는 것으로 알려져 있고 ARB는 피파감마(PPAR-γ)의 활성화로 인슐린 감수성을 향상시키는 것으로 알려져 있습니다. 항고혈압제와 당 대사관계는 이뇨제나 베타차단제(β-blocker)는 그 효과가 부진하고 칼슘채널차단제는 그 효과가 중립적이고 ARB 와 ACE Inhibitor는 효과적입니다. 발살탄을 이용한 연구를 살펴보면 새롭게 발생한 당뇨 환자를 23%이상 낮추었습니다(Fig. 2).
발살탄에 의한 새로운 당뇨 발생을 예방하는 기전에는 인슐린 감수성과 관련되어 있고 산화적 스트레스(oxydative stress)와 염증을 예방하고 지방세포(adipocytes)의 분화와 동원을 증진시키고 내피세포 기능을 향상시키며 췌장에서 혈류량을 증가시키고 인슐린 분비를 증가시키는 등 여러 요인의 작용으로 당뇨 발생을 낮추게 됩니다.
은 고혈압, 지질대사 장애, 고인슐린혈증, 당뇨, 흡연에서 동맥 경화와 관상동맥질환, 경색 등으로 해서 결국 심부전까지 진행되는 도식도입니다. 좌심실 비대가 있으면 심부전의 위험 인자가 7배 정도 높아지며 뇌졸중과 관상동맥질환으로 인한 사망률도 높아집니다. 여러 가지 혈압 약제가 있지만 심비대를 감소시키는 연구에서는 이뇨제나 베타차단제보다는 ARB, 칼슘채널차단제, ACE Inhibitor가 효과적이고 그 중에서도 ARB가 제일 효과가 있습니다.
신장보호(nephroprotection)를 살펴보면 당뇨와 고혈압에서 말기신부전으로 이환되는 정도가 증가하고 있는 것을 를 통해 보실 수 있습니다. 또한 단백뇨는 제2형 당뇨의 사망률의 위험 인자로서 큰 영향을 미칩니다. MARVAL 연구에서도 유의하게 ARB가 당뇨병성 신질환의 진행을 예방하는 것으로 밝혀졌습니다. 알부민뇨증의 억제(regression)는 발살탄(Valsartan)에서 30%정도 이루어집니다. 로살탄(Losartan), 이르베살탄(Irbesartan)이 위약이나 다른 약제에 비해 당뇨병성 신 질환(diabetic nephropathy)의 진행을 예방하는 결과를 보였는데 즉 혈청 크레아틴의 농도를 다른 약제에 비해서 많이 줄이는 것으로 나타났습니다. 그리고 CALM 연구에서는 병합 요법을 했을 때 부가적인 효과가 큰 것으로 알려져 있습니다.
Detail 연구에서는 고혈압과 초기 당뇨병성 신증을 동반한 제2형 당뇨병 환자 250명을 대상으로 하였습니다. 텔미살탄(Telmisartan)과 에나랄프릴(Enalapril)으로 치료하여 향후 5년간을 관찰했는데 42%정도에서 혈압을 140mmHg 이하로 낮추고 사구체 여과율의 감소 차이를 보았는데 텔미살탄(Telmisartan)과 에나랄프릴(Enalapril)은 크게 차이가 없다는 연구입니다(Table 2).
ARB중에서 여러 가지를 보면 DETAIL 연구를 제외하고는 텔미살탄의 연구가 없었는데 텔미살탄의 장기 보호에 관한 여러 가지 연구가 진행되고 있고 ARB와 ACE Inhibitor의 작용을 비교하는 것이나 당뇨에서 신장을 보호하는 효과에 대한 연구가 많이 진행되어 곧 좋은 결과가 나올 것입니다.
결론적으로 심혈관계 질환을 예방하는 것에는 ARB나 ACE Inhibitor의 작용이 비슷합니다. 뇌혈관 질환에서는 ARB와 ACE Inhibitor가 베타차단제나 칼슘채널차단제에 비해 뇌혈관장애의 보호 작용이 더 크게 작용합니다. 신장 질환 환자에서 ARB는 CCB보다 더 그 효과가 뛰어나고 많은 양의 단백뇨를 보이는 환자에서 ACE Inhibitor와 함께 병합요법으로 주로 사용됩니다. ARB는 앞으로 고혈압과 심혈관계 질환의 치료와 예방의 일차적 약제로 중요한 역할을 할 것으로 기대되고 있습니다.
연 제
1.The necessity for recognition and treatment of hypertension 권준 교수(인하대학교병원 순환기내과)
2.Beyond BP lowering effect of ARBs 김희열 교수 (성가병원 순환기내과)
3.Beyond BP lowering effects of CCB 박상원 과장 (세종병원 심장내과)
4.Combination therapy to control blood pressure 변동일 부장 (인천기독병원 내과)
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