Combination therapy in hypertension

      
최영진 교수
 한림의대 성심병원 순환기내과


 
고혈압 환자의 치료에 있어서 중요한 이익을 주기 위해서는 그만큼 혈압을 많이 떨어뜨려야 한다는 것이 중론입니다. 또한 약제의 선택에 있어서는 JNC7 등의 지침(guideline)이 발표되고 있습니다. 그래서 혈압 조절의 효과와 사망률에 있어서 정상 혈압과 비교할 때 혈압이 조절되는 군과 혈압이 조절되지 않는 군에서 혈압을 비교했을 때, 혈압 조절이 안 되었을 때에는 상당히 위험이 높습니다.
 

수축기 혈압 160mmHg 이상일 때 병합요법을 고려하게 되는데 그 장점을 살펴보면 병용을 함으로써 보완적인 약리작용에 의한 추가적인 항고혈압효과가 있습니다. 그리고 기저 약동학적 작용기전을 고려할 때 보완적이라고 할 수 있겠습니다. 또 단일 약제의 용량을 높이지 않기 때문에 약제의 독성(toxicity)도 적습니다. 즉 항고혈압 효과가 단독으로 사용시 보다 더 효율적입니다. 고혈압 약물의 적정(titration)과 처방계획이 간편합니다. 특히 고정용량일 경우 그렇습니다. 따라서 내인성이 유지되거나 증가됩니다. 또한 부작용을 줄이고 환자의 순응도가 좋아집니다. 그리고 약제를 만들어내는 회사 간에 경쟁이 있어서 결국 경제적인 이점도 있습니다(Table 1).

실제로 임상에서 치료를 할 때 병합요법이 필요한가에 대해서는 여러 가지 연구에서 단독 약제를 사용했을 때보다 목표치혈압에 도달율이 높다는 중론입니다. 고혈압 환자의 2/3정도의 인구가 병합요법이 필요합니다. 또 HOT 연구에서 단독요법으로 유지되는 것은 33%정도였고 두개이상의 약제로 조절되는 환자들은 60%이상이었습니다.

HOT연구결과에서 목표혈압에 도달하기 위해 병용요법이 필요한 환자의 %를 구분해 보았습니다. 이완기 혈압을 기준으로 목표 이완기 혈압을 80 mmHg, 85 mmHg, 그리고 90 mmHg으로 나누어 보면 80 mmHg에서는 62.9%가 85 mmHg에서는 68.3%가, 90 mmHg에서는 73.9%가 병용요법을 필요로 하는 것으로 나타났습니다(Fig. 1).

 
혈압을 더욱 더 낮추기 위해서는 병용요법이 필요로 하는 것으로 나타났습니다. 이완기 혈압을 낮게 잡았을 때 UKPDS 외에 여러 가지 HOT, AASK, RENAAL, IDNR등의 연구에서 약제의 수가 늘어나는 것을 상대적으로 보여주며 <Fig. 1>에서와 같이 60%가 이 정도라고 했을 때 기타의 연구에서 다제 요법을 사용하는 군의 비율이 높았다는 얘기가 되겠습니다.

또한 단독약제가 가지는 제한점이 무엇인가를 고려해볼 때 다제요법에서도 마찬가지지만 약제가 잘 듣지 않아 효과가 좋지 않을 수가 있고(Nonadherence), 단독 약제의 용량이 올라가 그런 것들이 조절되지 않아 문제가 더 대두될 수 있습니다. 각각의 약제가 가지는 항고혈압제 작용 기전의 counter-regulatory mechanisms이 생체 내에서 그리고 용량이 지나치게 과부하 (Volume overload) 되거나 이차적 고혈압 그리고 치료 전에 아주 높은 혈압일 경우 단일 약제만으로 치료가 힘들다고 할 수 있습니다.

 
병합 요법의 목표를 살펴보면 첫번째가 혈압의 조절의 상승작용(synergistic)으로 혈압을 떨어뜨릴 수 있다는 것입니다. 또 재차 강조하는 것처럼 용량 의존적인 부작용이 문제가 될 수 있는데 다제 약제를 쓰면서 각각의 독특한 부작용이 더 적게 출현한다는 것입니다. 즉 기전의 작용에 따라 부작용을 중화시킬 수 있습니다. 또한 고혈압 환자에서 심부전이 동반되었을 때 말기에 이익(endpoint benefit)이 증명 되어있는 ACEi + BB(베타차단제) 병합요법을 하는 것을 고려할 수 있습니다(Table 2).


우리가 용어상으로 얘기하는 적은 용량의 병합요법, 그리고 고정 용량 병합요법에 대해 살펴보면, 단일 약제로 혈압 조절을 시도했을 때 약물의 농도가 높아졌을 때 나타나는 부작용에 대한 대안으로 적은 용량의 병합 요법을 쓸 때 이러한 이점으로 보완된다는 것입니다. 고정 약제는 제약 회사에서 고정 약제의 복합 제제를 만들기 때문에 한 가지 복합제제만 계속해서 쓸 수 있어서 훨씬 편합니다. 그리고 제약 회사 간의 경쟁이 있기 때문에 약제비용(drug cost)이 내려가고 단지 심부전이나 관상동맥질환자의 경우에 우리가 베타차단제의 용량을 조절하여 적정할 때 이런 다제 요법을 사용하면 문제가 있을 수 있겠습니다.
 

제일 많이 강조되는 것이 이뇨제(Diuretics)가 되겠습니다. 우선 가장 값이 싸면서 전통적으로 그 효과가 증명되어 있기 때문입니다. 레닌으로 인한 용량 의존적인 고혈압이 낮고, 저용량에 따른 내인성이 적습니다. 또 ARBs/ACE inhibitors 등의 약제와 함께 썼을 때 (병합요법) 부작용이 적은 장점이 있겠습니다. 그러나 칼슘채널 차단제(Calcium Channel Blocker)는 신 배설을 증가시킨다는 것(increase Na excretion through a renal mechanism) 이 있기 때문에 같이 사용 하지 않습니다. 일단 각각의 약제가 가지는 병합요법의 초식에 대해 간단하게 말씀드리겠습니다.
 

Thiazides and potassium-sparing diuretics의 경우 Thiazides는 칼륨과 마그네슘이 떨어지게 되겠습니다. 그것을 극복하기 위해서 potassium-sparing diuretics계통의 전통적인 spironoloactone을 많이 쓰고 있습니다. Triamterene 나 amiloride 가 있습니다. HCTZ 25 mg 이상 쓰게 되면 K-sparing diuretic을 함께 쓰도록 하고 있습니다.
 

다음 베타차단제와 thiazide diuretics를 함께 쓸 경우입니다. 베타차단제는 sudden death(SCD), 재경색을 감소시키며 심근경색에서 생존률을 증가는 강력한 효과가 있습니다. 또한 심박출량을 줄이고 레닌의 방출(renin release)을 감소시킵니다. 이러한 경우에 베타차단제와 thiazide diuretics를 함께 쓸 경우에는 레닌안지오텐신-알도스테론시스템(RAAS)이 활성화되는 것을 억제할 수가 있습니다.

ARB/ACEi 와 thiazide diuretics 경우는 이뇨제에 의해서 레닌안지오텐신-알도스테론 시스템의 활성화(RAAS activation)를 억제할 수 있습니다.
 

ARB와 이뇨제의 병용 치료법에 대한 타당성을 보시겠습니다.
Telmisartan와 이뇨제 HCTZ의 병용투여는 약리학적인 보상기전을 기대할 수 있습니다. 먼저 ARB제제의 말초혈관 저항의 감소효과, 이뇨제에 의한 체액량 감소효과가 그것입니다. 또 ARB제제들은 또한 이뇨제들이 혈압과 관련되어 가지는 이뇨제에 유도된 레닌 분비 반사증가 작용을 억제 시킵니다. 이뇨제에 의해 유도된 포타슘 부족(depletion)현상을 회복(Amelioration)시킵니다. 또 내인성이 좋아서 대사장애가 적습니다(Fig. 2).


ACEi 와 베타차단제(β-blockers)는 아직까지 전체적으로 평가되지는 않은 것 같습니다. 하지만 각각의 약제가 너무나도 강한 임상적인 이익(clinical benefit)이 증명되어 있기 때문에 병합요법을 고려해볼 수 있는 초식이 되겠습니다.

칼슘채널차단제(Calcium channel blocker-CCB)s 와 ACEi는 이뇨제로 병합요법을 하지 못하는 환자에서 선택이 되겠습니다. 워낙 칼슘채널차단제(Calcium channel blocker-CCB)를 쓰면서 의존적 부종(dependent edema)이 생기는데 postcapillary resistance를 감소시키면서 이러한 부작용을 감소시킨다고 합니다.
 

ARB와 ACEi인데 현재까지 두개의 약제를 병용했을 때 RAS 시스템이 최대한 억제된다는 이론이 있지만 임상적인 증거는 없습니다.

HOPE trial 에서 ACE inhibition 의 효과가 증명되었는데 ONTARGET 연구는 telmisartan을 줌으로써 ramipril만을 투여한 군에 비하여 심혈관질환이환율과 사망률을 감소시킬 수 있는가 알아보는 연구입니다. bradykinin과 관련하여 이익의 효과를 증대시키고 telmisartan은 반감기가 길고 tolerable 하다는 장점이 있습니다. 그래서 두개의 Trial Programme이 진행되었습니다. ONTARGET 연구와 TRANSCEND 연구가 있는데 연구의 스케일은 ONTARGET 연구가 25,620명, TRANSCEND연구가 5,926명을 대상으로 합니다. telmisartan 과 ramipril을 병합요법으로 효과와 안정성(efficacy and safety )을 비교하는 것으로 심근경색, 뇌졸중, 심혈관계로 인한 사망, 심부전으로 인한 입원을 얼마나 감소시킬 수 있는지 보는 연구로 강조 드린 바와 같이 기존의 Trial Programme에 비해서 굉장히 큰 ARB에 대한 연구가 되겠습니다(Fig. 3).


TRANSCEND trial는 ACEi에 문제(trouble)가 있는 환자를 대상으로 하는 임상 연구가 되겠습니다. 2002년도 정도에서 시작되었고 ONTARGET Trial 과 TRANSCEND trial의 동원(recruitment)이 끝났다고 합니다. 내년정도에 결과를 기대할 수 있겠습니다.

 
지금까지 실시한 연구 중 심혈관계 질환의 예방에 관한 가장 큰 연구 중 하나가 ONTARGET Trial Programme입니다. Telmisartan과 ramipril의 병합요법으로 결과를 비교하는 것으로 굉장히 결과가 기대됩니다. TRANSCEND 는 ACEi 에 문제(trouble) 가 없는 환자를 대상으로 하는 임상 연구의 결과를 비교하고자 하는 것입니다.

마지막으로 ACEi 와 selective aldosterone antagonists가 되겠습니다. 알도스테론은 심부전에서 임상적 이익이 증명이 되었고 Eplerenone이 second-generation aldosterone antagonist로서 알도스테론 수용체에 더 선택적이며, 항고혈압 약제로서의 역할이 효과적이고 부작용이 적어서 내인성(tolerable)이 있습니다.

 
결론을 말씀드리면 대부분의 환자에서 임상적으로 다제 병합요법이 고혈압 치료를 위해 필요하고 이러한 초식으로 용량에 대한 부작용을 줄이고 환자의 순응도를 증가시킬 수 있다는 보고가 있었습니다. 더군다나 항고혈압의 기전에 따라 약제를 잘 선택하면 약제의 완전한 약동학적 효과를 누릴 수 있고 부작용도 감소시킬 수 있습니다. 고정 용량을 사용한 약제는 최근에 제약 회사마다 많이 연구하고 출시하고 있는데 처방도 더 간단하고 환자의 순응도를 증가시킬 수 있습니다.





연제1. Importance of Blood Pressure lowering:신준한 교수(아주대학교병원 순환기내과)
 2. Beyond BP lowering effects of RAS blockers : 임상욱 교수(포천중문의대 분당차병원 내과)
 3. Beyond BP lowering effects of CCB : 조성욱 과장(분당재생병원 순환기내과)
 4. Combination therapy in hypertension : 최영진 교수(한림의대 성심병원 순환기내과)