Beyond BP lowering effects of CCB

      
조성욱 과장
 분당재생병원 순환기내과
 



 
고혈압과 동맥경화증은 밀접하게 연관되어 있습니다. 물론 유전적인 영향과 환경적 영향이 동맥 경화증과 고혈압을 촉진시키고 두 가지가 합쳐서 심혈관계의 합병증을 유발시키고 있습니다.
 

고혈압이 어떻게 해서 동맥경화증을 유발시키는지는 혈압에 의한 내피세포의 손상 그리고 지질(lipid)이나 자유 라디칼(free radicals)의 투과성(permeability)을 증가시킴으로서 그리고 여러 가지 혈관수축제를 방출(Release of vasoconstricting factors-endothelin)함에 따라 촉진시킬 수 있겠습니다. 그리고 lacidipine이 항동맥경화증의 역할을 하는 과정은 일단 대식세포가 foam cell이 되는 과정, 평활근 세포가 이동하는 것으로 막는다든지 산화 스트레스를 줄이는 것, 여러 가지 plaque에 지질이 진입하는 것으로 막는 것, 혈소판세포가 응집하는 것을 막는 등으로 여러 가지 단계에서 작용할 것으로 생각할 수 있습니다(Fig. 1).
 
 
전 임상 단계에서 lacidipine이 혈압을 조절하는 용량 이하에서 여러 가지 효과를 발휘하는 것을 여러 가지 실험을 통해 증명하고 있습니다. 특히, Atherosclerosis 연구에 많이 활용되고 있는 apo-E knockout(KO) mice 에서 lacidipine이 plaque의 regression 효과를 입증하는 연구들도 발표되었습니다. 그리고 lacidipine의 Vascular protective properties 는 salt-loaded Dahl-S rats에서 여러 용량에서 증명되었는데 각 용량에서 다 비슷하게 나타나고 대조군과 차이를 보여주고 있습니다.

 
<Fig. 2>와 같이 고혈압에서 endothelium-dependent vasodilatation 의 lacidipine효과는 여러 가지 bradykinin, acetylcholine, sodium nitroprusside를 줬을 때 정상 혈압군과 lacidipine으로 치료한 고혈압군은 이런 효과가 나타났고 sodium nitroprusside는 세 군 모두 크게 차이는 없었지만 endothelium-dependent vasodilatation에 lacidipine이 좋은 효과를 나타내는 것으로 연구결과를 보여주었습니다.

그리고 다른 calcium antagonists와 비교를 했을 때 lacidipine의 Antioxidant activity가 Nifedipine, Verapamil, Nimodipine, Amlodipine에 비해서 훨씬 차이가 있음을 보여주는 연구도 있습니다.

Adhesion molecule expression에 대한 연구에 있어서도 lacidipine이 amlodipine, lercanidipine등의 같은 계열의 CCB에 비해서 adhesion molecule expression 이 훨씬 감소하는 것을 보여주는 연구도 있습니다. 심혈관계 질환의 상관관계를 봤을 때 경동맥 벽의 두께가 두꺼우면 두꺼울수록 심혈관계 질환의 유병률이 높아지는 것을 볼 수 있습니다. 그것을 다시 심근 경색이나 뇌졸중과 경동맥 벽의 두께의 상관관계를 봤을 때 경동맥 벽이 두꺼울수록 심근 경색이나 뇌졸중의 유병률이 높아진다는 보고가 있습니다. 그래서 이러한 연구들을 토대로 해서 ELSA(European Lacidipine Study on Atherosclerosis)연구인<Fig. 3>은 경동맥의 내막과 중막 사이의 두께(Carotid intima-media thickness-IMT)를 측정하였고 특히 IMT중에 CBMmax(mean of max IMT)를 측정하였습니다.


유럽의 여러 대학에서 연구에 참여했으며 Inclusion Criteria는 나이는 45~75세로 이완기 혈압이 95~115 mmHg이고, 수축기 혈압은 150~ 210 mmHg이었습니다. Major Exclusion Criteria로는 악성 고혈압이거나 이차적 고혈압 일때, 총 콜레스테롤이 320 mg/dl 이상이거나, 중성지방이 > 300 mg/dl 이상인 경우 등을 기준으로 하고 있습니다.
 

Flow-Chart 는 한달정도의 wash-out period가 있고 총 4년간을 추적관찰(follow up)하였습니다. 그리고 ultrasonography을 사용하여 IMT(CBMmax)를 측정하였고 Ambulatory BP monitoring도 5차례 정도 시행되었습니다.

Primary end-point는 4년간 약제 치료 후에 CBMmax 의 변화, 그리고 secondary endpoint는 여러 요인(parameter)들을 비교해 보았습니다. 처음에 3400명 정도의 환자가 참가해서 lacidipine과 atenolol 두 군 으로 나누어져 총 Flow-Chart 에 의해서 다 마쳐진 환자들은 lacidipine군은 755명, atenolol군은 764명입니다.
 

자료의 분석에 있어서 ITT(Intention to Treat), PP1(per-protocol population) , PP2(Per-Protocol 2 population) Completers의 정의는 일단 이중맹검(double blind)으로 투약(medication)을 받은 환자 baseline으로 한번에 scan을 받은 환자를 ITT(Intention to Treat)라고 정의했고 completers 는 4년 이중맹검으로 투약을 마친 환자를 completers라 하였습니다. PP1(per-protocol population), PP2(Per-Protocol 2 population) 는 4년 동안 치료를 받았지만 한번이나 두 번 정도 치료를 빠졌던 환자입니다.

두군 간에 비교를 했을 때 나이나 신체질량지수 BMI(kg/㎡), 고혈압의 기간, 혈중 지질 수치, 혈당, 크레아티닌은 두 군 간에 차이가 거의 없었습니다. 또한 Clinic blood pressure도 lacidipine 군과 atenolol 군에서 큰 차이가 없었습니다. 그러나 24시간 혈압(24-h Ambulatory monitoring blood pressure)을 보면 atenolol 군에서 조금 더 낮은 경향을 보였습니다. 또 CBMmax(mm)는 lacidipine 군에서 조금 더 낮은 것으로 나왔습니다. 4년간의 치료 후 결과들을 보면 수축기 혈압은 두 군 간에 큰 차이는 없었고 이완기 혈압 역시 두 군 간에 큰 차이는 없었습니다. 24시간 활동 중 감시 혈압(24-h Ambulatory monitoring blood pressure)은 수축기 혈압이 lacidipine 군에서 적게 감소했고 이완기 혈압도 마찬가지로 lacidipine군에서 혈압이 적게 감소했습니다.
 

<Fig. 4>를 살펴보면 수축기 혈압이나 이완기 혈압 모두 lacidipine 군에서 혈압이 적게 조금 높거나 감소한 것을 볼 수 있습니다.

심박수는 역시 베타차단제(atenolol)는 많이 감소되어 있고 칼슘채널 차단제인 lacidipine 은 심박수의 변화는 없었습니다.

24시간 수축기 혈압의 변동성(24h SBP variability)에 있어서도 atenolol군이 비교적 더 안정적이었으나 CBMmax의 변화는 전체적으로 치료의 효과를 봤을 때 lacidipine 군에서도 큰 것으로 나왔습니다. 0.0227은 발표하기 어려운 수치이지만 통계적으로 의미 있게 ITT( Intention to Treat), PP1(per-protocol population), PP2(Per-Protocol 2 population) Completers에서 lacidipine 군의 유의하게 CBMmax의 변화가 왔습니다. 즉 <Fig. 5>를 보면 PP1(per-protocol population), PP2(Per-Protocol 2 population) Completers 그룹에서 각각 23, 61, 40%로 각각의 CBMmax 의 진행이 적은 것을 보여주고 있습니다.


Plaques는 1.3mm를 기준으로 하였는데 증가하는 plaques의 숫자가 lacidipine군에서 atenolol 으로 치료받은 군보다 적은 것을 볼 수 있고 감소하는 군에서는 lacidipine군에서 많은 것으로 되어 있습니다. 전체적으로 Major Endpoints 을 Safety Analysis 하여 분석해보았을 때 베타차단제 군은 MI fatal , MI nonfatal 등 모든 심근경색이 그 수치가 차이는 없었고 수치상으로는 lacidipine이 적은 경향을 보였습니다.

ELSA연구는 primary endpoint를 carotid artery wall IMT 를 측정한 대규모 연구였습니다. 2255명의 환자를 lacidipine 과 atenolol 그룹으로 무작위화 했고 lacidipine과 atenolol을 비교했을 때 atenolol에 있어서는 0.0145, lacidipine에 있어서는 0.0057로 유의하게 IMT 변화가 lacidipine군이 작은 것으로 나왔습니다(Table 1).

여기서 atenolol 0.015 mm/year, lacidipine 0.006 mm/year 의미는 Hodes 등이 발표한 연구에 의하면 IMT가 진행이 0.011 mm/year 이하냐의 여부에 따라 심근경색이나 심혈관계 질환으로 인한 사망률이 1.6배가 된다고 합니다. 그러므로 0.006 mm/year는 상당히 의미 있는 자료가 될 수 있겠습니다.
그리고 Completer 와 PP2 populations 에서 매년 IMT의 진행률이 Atenolol으로 치료받은 군보다 lacidipine으로 치료받은 군에서 40~60%의 감소효과를 보여주었습니다. 그리고 plaque 진행의 비율은 lacidipine 치료 군에서 낮았고 plaque 퇴행(regression)의 비율은 역시 lacidipine 치료 군에서 높았습니다. plaque를 진행시키는 것은 낮게 퇴화시키는 것을 높게 하는 그런 역할을 보였습니다.
 

두 환자 군에 있어서 치료적 혈압(Clinic BP) 의 변화는 비슷했습니다. 24시간 활동 중 수축기/이완기 혈압의 변화는 atenolol에서 lacidipine 로 치료받은 군보다 더 컸습니다. 혈압의 감소효과는 atenolol으로 치료받은 군에서 더 컸습니다. 그렇지만 심혈관계 질환의 발생이나 사망률은 두 군에서 모두 낮아서 비교는 할 수 없지만 두 치료 군에 있어서 중요 혹은 보다 중요하지 않은 질환의 발병에서는 두 군에서 유의한 차이가 없음을 보여주었습니다.
 

결론적으로 혈압에 있어서 변화는 24시간 활동 혈압 변화는 atenolol군에서 더 적었지만 IMT 에 있어서는 lacidipine군에서 유의한 효과를 나타내는 것이 더 컸던 것으로 봐서 아마도 항고혈압 효과 말고도 lacidipine의 항동맥경화 작용(antiatherosclerotic action)이 이런 효과를 내게 하지 않았나 하는 결론을 내리게 되었습니다.





연제1. Importance of Blood Pressure lowering:신준한 교수(아주대학교병원 순환기내과)
 2. Beyond BP lowering effects of RAS blockers : 임상욱 교수(포천중문의대 분당차병원 내과)
 3. Beyond BP lowering effects of CCB : 조성욱 과장(분당재생병원 순환기내과)
 4. Combination therapy in hypertension : 최영진 교수(한림의대 성심병원 순환기내과)