항PD-1제제, 미해결 변이에 가능성..탐색적 분석 2건 발표

펨브롤리주맙, KEYNOTE-189 및 042서 KRAS 변이 NSCLC에 효과

면역항암제가 미해결 변이에 대해 가능성을 제시했다. 최근 유럽종양학회 면역항암분야 연례학술대회(ESMO Immuno-Oncology Congress 2019)에서는 항PD-1제제의 KRAS 변이 동반 비평편 비소세포폐암(non-squamous NSCLC) 치료효능이 집중 조명됐다. KRAS 변이 동반환자는 PD-L1 및 종양변이부담(TMB) 발현률이 상대적으로 높아 면역항암제를 통해 유리한 결과를 얻은 것으로 풀이된다.

◇ KEYNOTE-189 분석결과, 펨브롤리주맙 콤보 KRAS 변이군서 효과

스페인 Universitario Insular de Gran Canaria 소속 Delvys Rodriguez-Abreu 박사는 KEYNOTE-189에 대한 탐색적 분석결과를 소개했다.

KEYNOTE-189는 치료 경험이 없는 NSCLC 환자 616명을 대상으로 실시됐다. 펨브롤리주맙(제품명:키트루다, 제약사:MSD)∙페메트렉시드∙백금기반항암화학요법과 위약∙페메트렉시드∙백금기반항암화학요법의 효능이 비교분석된 연구였다.

먼저 Rodriguez-Abreu 박사는 전장엑솜시퀀싱(WES)를 통해 환자들의 KRAS 변이 및 종양변이부담(TMB) 동반 유무를 분석했다. 이 과정에서 KRAS 변이 동반 환자 89명(KRAS G12C 동반 37명)을 확인했다. 이들을 분석한 결과, KRAS 변이 동반그룹은 비동반그룹에 견줘 PD-L1(30% vs 5%) 및 TMB(204 vs 141mut/exome) 발현률이 높은 것으로 나타났다.

이런 특성은 항PD-1제제를 만나 더 좋은 경과를 가져왔다. KRAS 변이 동반그룹 89명 분석결과, 객관적 반응률(ORR)은 펨브롤리주맙 콤보군(59명) 40.7%, 대조군(30명) 26.7%로 조사됐다. 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 양 군에서 각각 9개월, 5개월을 기록했다. 전체생존기간(OS) 중앙값은 펨브롤리주맙 콤보군 21개월, 대조군 14개월로 나타났다[위험비(HR) =0.79).

KRAS 변이를 동반하지 않은 그룹은 변이 동반 그룹과 유사한 결론을 맺었다. 세부적으로 ORR은 펨브롤리주맙 콤보군(145명) 47.6%, 대조군(55명) 10.9%였다. PFS 중앙값은 펨브롤리주맙 콤보군 9개월, 대조군 5개월이었고, OS 중앙값은 양 군에서 각각 23개월, 9개월로 집계됐다(HR=0.55).

다만 KRAS G12C 동반그룹에선 펨브롤리주맙군이 모두 웃지는 못했다. ORR은 펨브롤리주맙 콤보군(26명) 50%, 대조군(11명) 18.2%였다. PFS 중앙값은 펨브롤리주맙 콤보군 11개월, 대조군 5개월이었다. 단, OS 중앙값은 펨브롤리주맙군(18개월)이 대조군(25개월)보다 짧았다(HR=1.14).

Rodriguez-Abreu 박사는 “펨브롤리주맙∙항암화학요법 콤보는 KRAS 동반군과 비동반군에서 모두 효능을 보였다"며 "해당 콤보를 KRAS 변이 동반 여부와 무관하게 NSCLC 표준치료로 사용해야 한다”고 주장했다.

◇ 펨브롤리주맙 단독요법, KEYNOTE-042서 비슷한 결론 

미국 마이애미대학 Gilberto Lopes 박사도 동일한 방식으로 진행한 탐색적 분석결과를 공유했다. Lopes 박사의 경우 KEYNOTE-042 결과를 통해 같은 결론에 이르렀다.

KEYNOTE-042는 치료경험이 없는 PD-L1 양성 비평편 NSCLC 환자 1247명을 대상으로 실시됐다. 펨브롤리주맙 단독요법과 백금기반 항암화학요법의 효능이 비교분석된 연구였다.

WES 분석결과, 참여자 가운데 KRAS 변이 동반 환자는 69명(KRAS G12C: 29명)이었다. KRAS 변이 동반그룹은 비동반그룹 대비 PD-L1(60% vs 35%) 및 TMB(191 vs 105 mut/exome) 발현률이 높았다.

KRAS 변이 동반그룹 69명을 살펴본 결과, 펨브롤리주맙군에서 유리한 결과가 확인됐다. ORR은 펨브롤리주맙군(30명) 56.7%, 대조군(39명) 18%로 조사됐다. PFS 중앙값은 펨브롤리주맙군 12개월로 대조군(6개월)의 2배였고, OS 중앙값은 양 군에서 28개월, 11개월로 큰 차이(HR=0.42)를 보였다.

KRAS G12C 변이 환자그룹에서도 같은 상황이 연출됐다. ORR은 펨브롤리주맙군(12명) 66.7%로 대조군(17명)의 2배 수준이었다. PFS 중앙값은 양 군에서 각각 15개월, 6개월이었다. OS 중앙값은 대조군에서 8개월로 집계됐다. 펨브롤리주맙군은 아직 중앙값에 도달하지 않았다(HR=0.28).

이와 함께 KRAS 비동반그룹에선 펨브롤리주맙군과 대조군의 차이가 확연하지 않았다.

Lopes 박사는 “펨브롤리주맙 단독요법은 PD-L1 양성 NSCLC 1차치료에서 KRAS 변이 여부와 관계없이 표준치료로 활용해야 한다”며 “펨브롤리주맙을 포함한 치료전략은 KRAS 변이 표적치료제 연구의 대조약 역할이 가능할 것"이라고 내다봤다.

한편, KRAS 변이 표적약물 개발은 활발히 이뤄지고 있다. Mirati therapeutics사는 1/2상 단계에서 ‘MRTX849’ 효능을 평가 중이다. 베링거인겔하임은 'BI 1701963'의 1상을 계획하고 있다. 암젠은 'AMG 510'의 2상 진입을 앞두고 있다.