[파트1] EGFR 변이 NSCLC 치료의 현재, 3세대 TKI

전 세대 과제 해결, OS로 강력한 근거 제시.."포인트는 내약성, 중추신경계 투과 능력"

정밀의료가 꼬리에 꼬리를 물며 발전하고 있다. 전 세대 표적항암제가 남긴 과제를 차세대 약물이 해결, 경과 향상을 가져왔다. 이런 현상은 EGFR 변이 비소세포폐암(NSCLC) 치료 분야에서 두드졌다. 3세대 티로신 키나제 억제제(TKI)는 기존 약물의 주요 내성에 대안을 제시하며 긍정적 성과를 남겼다. 나아가 생존율까지 개선해 실질적 근거를 내놨다. 이런 혁신은 여기서 그치지 않을 전망이다. 향후 나타날 변수 또는 기존에 제시된 내성에 대비한 연구도 활발히 이뤄지고 있다. 1편에서는  EGFR 변이 NSCLC 치료의 현재를 살펴보고, 2편과 3편에서는 미래를 전망해본다. 

◇ 1∙2세대 TKI가 남긴 과제, 3세대가 해결

미국 예일의대 Katerina A. Politi 교수는 지난 미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2019)에서 EGFR 변이 NSCLC 치료의 지형변화를 소개했다.

Politi 교수에 따르면, EGFR 변이에 대한 연구는 걸음마 단계다. 해당 변이를 억제하면서 발생하는 내성의 대부분은 아직 밝혀지지 않았다. 현재까지 ‘T790M’, 'MET', 'HER2  유전자증폭' 등이 보고됐다.

이 중 가장 잘 알려진 내성은 T790M이다. 엘로티닙(제품명:타쎄바, 제약사:얀센), 게피티닙(이레사, 아스트라제네카), Afatinib(지오트립, 베링거인겔하임) 등 TKI 투여 환자에게 흔히 관찰됐다. 하지만 정밀의료의 발전에 따라 새로운 변수까지 대응 가능해졌다. 차세대 TKI ‘오시머티닙(타그리소, 아스트라제네카)’은 T790M까지 억제할 수 있도록 고안됐다.

이런 발전은 주요지표의 숫자를 고쳤다. 1∙2세대 TKI는 해당 암종 1차치료에서 무진행생존기간(PFS) 10~15개월, 그리고 반응률 약 70% 라는 성적을 남겼다. 오시머티닙은 PFS를 19개월로 늘렸고, 반응률은 80%로 올렸다.

Politi 교수는 “오시머티닙은 EGFR 양성 NSCLC 치료의 패러다임을 바꿀 마일스톤”이라며 “다만 3세대 TKI가 1∙2차 치료에 사용되기 시작하면서 발생할 새로운 내성은 연구 과제”라고 설명했다.

◇ 오시머티닙, FLAURA 연구서 OS 근거까지 도출

오시머티닙은 PFS를 넘어 전체생존기간(OS)에서도 이정표를 세웠다.

미국 에모리의대 Suresh S. Ramalingam 교수는 최근 유럽종양학회연례학술대회(ESMO 2019)에서 FLAURA 연구(이중맹검∙다기관∙무작위배정)결과를 발표했다.

연구에는 EGFR 변이를 동반한 NSCLC 환자 556명이 참여했다. 참여자의 일부는 exon19, L858R 변이를 동반하거나 중추신경계전이(CNS) 양상을 보였다. 연구진은 참여자들에게 오시머티닙 또는 대조약(엘로티닙 혹은 게피티닙)을 투여하며 경과를 관찰했다.

그 결과, OS 중앙값은 오시머티닙 38.6개월, 대조군 31.8개월이었다. 이는 오시머티닙이 대조약 대비 사망률을약 20% 감소시킨 것으로 풀이된다(HR, 0.799; 95% CI, 0.647-0.997; P = .0462).

36개월 시점 생존비율은 오시머티닙군 54%, 대조군 44%로 집계됐다.

PFS의 경우 오시머티닙군 18.9개월, 대조군 10.3개월이었다(HR, 0.46; 95% CI, 0.37-0.57; P <.001).  반응률은 오시머티닙군 80%, 대조군 76%였고 반응지속기간은 오시머티닙군과 대조군에서 각각 17.2개월, 8.5개월로 나타났다.

연구에서 치료중단을 초래한 이상사례 발생비율은 오시머티닙군 13%, 대조군 18%로 확인됐다.

Ramalingam 교수는 이번 연구결과가 남긴 주요 포인트를 정리했다. 먼저 오시머티닙의 생존율 개선 성과를 꼽았다. 사실 대조군의 생존기간(31.8개월)은 EGFR 변이 환자군 중 최고 기록이었다고 밝혔다. 이런 기록을 대상으로 오시머티닙은 위험비 0.799라는 성적을 남겼다고 풀이했다.

우수한 내약성도 조명했다. 오시머티닙이 EGFR 변이가 없는 세포에 영향을 미치지 않은 점을 방증한다고 설명했다. 또 다른 포인트는 오시머티닙의 중추신경계 투과 능력이 증명됐다는 점이다. EGFR 변이 환자의 45% 가량은 뇌전이를 경험하는 만큼, 강력한 무기를 가지고 있다고 평가했다. 이 밖에도 T790M, exon 19 및 21 등의 저해 능력도 잘 드러났다고 분석했다.

Ramalingam 교수는 “오시머티닙 등장에 따라 EGFR 변이 NSCLC 치료의 다음단계 구상이 과제로 제시됐다”며 “3세대 TKI가 가져올 새로운 내성을 대비하는 여러 병용요법이 이미 평가되고 있다”고 안내했다. 

이어 그는 "흥미로운 조합은 오시머티닙과 항암화학요법 콤보"라며 "오시머티닙·베바시주맙(아바스틴, 로슈) 등 다양한 접근이 임상시험에서 이뤄지고 있다"고 덧붙였다.