"염증성 장질환 치료, 장점막치유까지 달성..확인할 지표는 많다”

스테판 슈라이버 교수 "전층치유 등 과제..약효비교 연구와 신약, 경과 향상에 필요"

염증성 장질환(IBD) 치료가 진전을 거듭하고 있다. ‘임상적 관해’와 ‘탈-스테로이드 관해(steroid-free remission)’라는 목표를 달성했고, ‘장점막 치유’까지 이르렀다. 다만, 경과 향상을 위해 확인해야 할 지표는 많은 것으로 나타났다. 약물의 효능을 직접 비교해보는 연구와 새로운 기전의 신약은 이런 과제 해결에 도움이 될 것으로 평가됐다.

독일 홀슈타인 킬 대학 스테판 슈라이버 교수는 29일 한국다케다제약 본사에서 열린 ‘킨텔레스 미디어 에듀케이션’을 통해 염증성 장질환 치료의 발전 과정을 안내했다.

슈라이버 교수에 따르면, 염증성 장질환은 소화기관에 발생한 원인 불명의 만성적 염증으로 발생한다. 궤양성 대장염(UC)과 크론병(CD)으로 대변되며, 두 개 질환은 일정부분 공통점을 가지고 있다. 염증성 장질환의 주요 증상은 혈변, 설사, 복통 등이다. 완치가 불가능하지만, 치료옵션의 발전은 경과 측면에서 큰 진전을 이뤘다.

슈라이버 교수는 “염증성 장질환 치료옵션에는 아미노살리실레이트(5-ASA), 스테로이드, 면역억제제, 생물학적제제 등이 있다”며 “각각의 단점을 보완하는 방식으로 사용된다”고 설명했다.

이어 그는 “설파살라진, 메살라민 등 5-ASA는 염증성 장질환의 관해 유도와 유지에 사용된다”며 “이에 반응이 없는 환자에게는 스테로이드(프레드니손 등)라는 옵션이 있다”고 덧붙였다.

스테로이드는 관해 유지에는 효과가 없고, 부작용 때문에 장기 사용하기 힘들다. 이에 따라 탈-스테로이드 관해를 위해 아자치오프린, 6-MP 등 면역억제제가 선택된다. 단, 백혈구 감소증 등 부작용을 동반하는 단점이 있다.

슈라이버 교수는 “2000년대 등장한 생물학적 제제는 염증성 장질환의 새로운 대안으로 제시됐다”며 “다만 인플릭시맙(오리지널 제품명:레미케이드, 제약사:얀센), 아달리무맙(휴미라, 애브비) 등 TNF-a 억제제는 치료초기 무반응이 최대 40%에 이른다. 치료 1년시점 이차 반응을 소실한 비율 역시 최대 40%에 달하는 등 한계가 있었다”고 안내했다.

이런 상황에서 등장한 베돌리주맙(제품명:킨텔레스)은 새로운 희망을 제시했다. 베돌리주맙은 소화관-선택적 인테그린 저해제다. 미국에서 2014년 허가됐고 한국에는 2017년 출시됐다. GEMINI 임상연구에서는 TNF-a 억제제 치료에 실패한 환자를 대상으로 장기 관해를 유지하는 효과를 보였다.

나아가 VERSIFY(3b상∙개방형∙단일군∙다기관)연구에서는 장점막 치유라는 경과를 이끌어냈다. 이 연구에는 크론병 환자 101명이 참여했다. 이들은 앞서 TNF-a 억제제 등으로 효과를 보지 못했다. 연구진은 이들에게 베돌리주맙을 투여하며 경과를 관찰했다.

그 결과, 26주 시점 완전점막치유 비율은 15%였다. 12%는 내시경적 관해를 달성했다.

슈라이버 교수는 “VERSIFY 결과는 베돌리주맙의 점막치유 효능을 확인한 첫 전향적 연구”라며 “특히 완전점막치유라는 경과를 이끌었고, 안전성도 기존 연구와 일치하는 수준이었다”고 평가했다.

이날 행사에서 슈라이버 교수는 직접 주도한 VARSITY(3b상∙무작위배정∙이중맹검∙다기관∙활성대조군) 연구에 대해 짧게 언급했다. 결과에 대해서는 ‘인상적이었다’고 총평했다.

VARSITY결과는 제14회 유럽 크론병 및 대장염 학회(ECCO)에서 발표됐다. 베돌리주맙과 아달리무맙 sc제형의 효능을 직접 비교한 연구다. 중등도∙중증 궤양성대장염 환자 769명이 참여했으며, 이들은 앞서 TNF-a 억제제로 효과를 보지 못했다. 연구진은 383명에게 베돌리주맙을 투여하고, 386명에게 아달리무맙을 투여하며 경과를 지켜봤다.

연구결과, 52주 시점 조직학적 관해 도달 비율은 베돌리주맙 투여군 31.3%로 아달리무맙 투여군(22.5%)보다 많았다. 같은 시점, 점막치유 비율은 베돌리주맙군 39.7%, 아달리무맙군 27.7%였다.

안전성 측면에서도 양호했다. 52주에 걸친 이상사례 발생률은 베돌리주맙군 62.7%, 아달리무맙군 69.2%로 조사됐다.

슈라이버 교수는 “염증성 대장염 치료 분야는 지금껏 임상적 관해와 탈-스테로이드 관해를 거쳐 장점막 치유까지 달성했다”며 “하지만 환자성과보고, 동반질환 관련 안전성, 전층치유(transmural healing) 등 아직 확인해야 할 지표들이 많이 남아있다”고 말했다.

이어 그는 “현재 Ozanimod(개발사:세엘진), Figotinib(갈라파고스), EB8018(다케다) 등 여러 염증성 장질환 치료제가 다양한 작용기전을 기반으로 개발되고 있다”며 “이런 신약들이 경과 향상을 위해 필요하다"고 강조했다.

마지막으로 “기존 치료제 역시 재정비가 요구된다”며 “특히 치료제간 효능을 비교할 수 있는 head-to-head 임상 활성화를 개인적으로 적극 권장하고 있다”고 밝혔다.