ASCO 2019서 발표된 항암제 최신 연구결과는?

BMS·오노약품공업, '옵디보·여보이' 콤보 흑색종 치료경과 공개 애브비, '벤클렉스타' CLL 악화 예방 효과 발표 유한양행 '레이저티닙' ORR 성적 소개 한미약품 '벨바라페닙' 효능·안전성 제시

미국임상종양학회(ASCO) 연례학술대회가 지난달 31일(현지시간)부터 이달 4일까지 시카고에서 열렸다. 이번 행사에서는 여러 항암제들의 최신 연구결과가 발표됐다.

BMS(Bristol-Myers Squibb)와 오노약품공업은 옵디보(성분명:니볼루맙)와 여보이(이필리무맙) 콤보가 흑색종 환자의 장기생존율에 미친 영향을 소개했다. 애브비는 ‘벤클렉스타(베네토클락스)’와 '가싸이바(obinutuzumab, 제약사:로슈)' 콤보의 만성 림프구성 백혈병(CLL) 악화 예방 효능을 안내했다.

국내 제약사도 기술수출한 파이프라인의 개발현황을 공개하며 기대감을 높였다. 유한양행은 비소세포폐암 치료신약 레이저티닙(lazertinib,YH25448)의 최신 임상연구 결과를 발표했다. 레이저티닙은 객관적 반응률에서 유의한 성적을 거둔 것으로 나타났다. 한미약품은 미충족의료가 존재하는 암종을 대상으로 ‘벨바라페닙’의 효능·안전성을 확인한 데이터를 제시했다.

◆ 옵디보∙여보이 콤보 투여군, 43개월시점 전체생존율 57%

BMS는 ASCO 2019에서 CA209-004(1b상∙개방형∙다기관∙용량결정시험) 결과를 안내했다. 이 연구에서는 옵디보∙여보이 콤보를 투여 받은 흑색종 환자들의 경과가 장기간 관찰됐다. 이 과정에서 연구진은 참여자를 치료경험 유무에 따라 구분하지 않았다. 평균 추적관찰 기간은 43.1개월이었다.

그 결과, 참여자의 전체생존율(OS)은 57%였다. 투여를 중단한 환자의 3년 전체생존율은 56%로 조사됐다.

이 결과에서는 옵디보∙여보이 콤보가 젖산 탈수소효소(LDH) 수치와 무관하게 일정 수준의 효능을 보였다는 사실도 확인됐다. 4년 전체생존율은 LDH가 정상인 환자군에서 62%, LDH가 높은 환자군에서 49%였다.

4년 전체생존율은 BRAF 변이와도 무관했다. BRAF 변이 그룹과 Wild type BRAF 그룹에서 각각 61%와 54%로 집계됐다.

옵디보∙여보이 콤보의 안전성은 앞선 연구에서 보고된 것과 일관성 있게 나타났다.

제약사측은 CheckMate-067 결과도 발표했다. 이 연구에서는 콤보 혹은 옵디보 단독요법 투여를 중단한 흑색종 환자의 ‘삶의 질(QoL)’이 평가됐다. 환자중심결과지표(PRO)가 Follow-up1(마지막 투여로부터 30일 경과시점)과 Follow-up2(Follow-up1로부터 84일 경과 시점)에서 차이가 없다는 사실 등을 담고 있다.

BMS 소속 Arvin Yang 박사는 “이번 연구결과는 옵디보∙여보이 콤보가 흑색종 치료에 장기적으로 유효하다는 사실을 증명한다”며 “해당 환자군에서 콤보의 효능을 지속적으로 측정할 것”이라고 전했다.

이 밖에도 ASCO 2019에서는 CheckMate 040(1/2상) 결과도 확인할 수 있었다. 이 연구에서는 앞서 넥사바(소라페닙)로 치료 받은 간세포암(HCC) 환자들이 참여했다. 이 환자군을 대상으로 옵디보∙여보이 콤보는 객관적 반응률(ORR) 31%와 반응지속기간(DoR) 17.5개월이라는 성적을 거뒀다.

◆ 벤클렉스타·가싸이바 콤보, CLL 환자 대상 2년 시점 PFS 88.2%

애브비∙로슈는 CLL14(3상∙전향적연구∙다기관∙개방형∙무작위배정) 결과의 세부적인 지표를 공개했다.

CLL14는 치료 경험이 없는 CLL 환자 432명을 대상으로 실시됐다. 연구진은 216명에게 벤클렉스타∙가싸이바 콤보를 투여하고, 나머지에게는 가싸이바∙클로람부실(chlorambucil)을 투여했다. 치료는 1년간 진행됐고, 주요지표는 치료가 종료된지 1년이 지난 시점에서 측정됐다.

그 결과, 24개월 시점 무진행생존(PFS) 비율은 벤클렉스타군 88.2%, 대조군 64.1%였다. 미세잔존질환(MRD) 음성 비율도 벤클렉스타군에서 높았다. 말초혈액의 MRD 음성비율은 벤클렉스타군 75.5%, 대조군 35.2%로 집계됐다. 골수에서는 이 같은 비율이 벤클렉스타군 56.9%, 대조군 17.1%였다.

완전관해(CR) 비율의 경우 벤클렉스타군 49.5%, 대조군 23.1%로 조사됐다.

연구책임자 독일 퀼른대병원 종양학과 Michael Hallek 교수는 “벤클렉스타∙가싸이바 콤보가 CLL의 1차치료에 합리적인 옵션이 될 수 있다 사실을 확인했다”며 “특히 콤보는 항암화학요법을 동반하는 표준치료보다 질환의 악화를 예방하는 효능이 뛰어났다”고 설명했다.  

벤클렉스타는 경구용 B세포 림프종-2억제제다. BCL-2 단백질에 선택적으로 결합, 세포자멸사를 유도해 암 세포의 증식을 막는다. 가싸이바는 표적 치료제로 면역세포(B세포) 표면 단백질에 선택적으로 작용한다.

벤클렉스타∙가싸이바 콤보는 지난달 15일 미국에서 CLL14 결과를 바탕으로 CLL, 소림프구림프종(SLL) 치료에 신속허가됐다.

애브비는 이번 허가로 CLL 치료분야에서 항암화학요법을 동반하지 않는 옵션을 한 가지 더 늘렸다. 앞서 2016년에는 로슈와 공동개발한 표적치료제 임브루비카(이브루티닙)가 CLL 1차치료에 승인됐다.   

◆ 유한양행 ‘레이저티닙’ 임상1/2상서 ORR 54% 달성

유한양행은 비소세포폐암 치료신약 레이저티닙(lazertinib,YH25448)의 임상1/2상시험 최신 결과를 발표했다.

레이저티닙은 기존 치료제 투여 후 T790M 돌연변이가 발생한 국소 진행 또는 전이성 비소세포폐암 표적 치료제다. 지난 2018년 11월 글로벌 제약사 얀센 바이오테크에 기술이전 됐다.

이번 포스터 발표에서는 항종양 효과의 영상 판독에 대한 객관성을 확보하기 위해 영상의학 전문의가 독립적으로 중앙 평가한 결과가 최초 공개됐다. 이에 따르면, 전체 127명 환자 중 객관적반응(ORR)을 보인 비율은 54%였다. ORR은 T790M 돌연변이 양성 환자에서 57%로 높아졌다. 완전관해(CR)를 보인 환자도 3명 확인됐다. 반응지속기간(DOR) 중앙값은 전체 환자에서 15.2개월이었다.

레이저티닙의 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 전체 환자에서 9.5개월, T790M 돌연변이 양성 환자에서 9.7개월로 조사됐다. 추가 분석에서 레이저티닙 120mg이상 용량 투여군의 무진행생존기간 중앙값은 12.3개월이었다. 현재 레이저티닙은 2상에서 240mg 용량에 대한 평가가 진행 중이다.

레이저티닙 투여와 관계없이 가장 빈번히 발생한 이상 반응은 발진(여드름 포함) 30%, 가려움증 27%, 변비 20%, 식욕 감소 19%, 설사 14% 등이었다. 이상반응으로 투여를 중단한 환자는 전체의 3%, 레이저티닙 투여와 관련 있는 3등급 이상 이상반응은 3%였다.

유한양행은 현재 한국에서 진행중인 임상1/2상 시험을 미국으로 확장할 계획이다. 폐암환자대상 임상1상 시험이 지난달 30일 미국식품의약국(FDA)으로부터 승인된 바 있다. 미국 환자 모집은 올해 3분기 중 시작될 예정이다.

◆ 한미약품 "벨바라페닙, 유전자 돌연변이 고형암서 효능·안전성 확인"

한미약품은 ‘벨바라페닙’의 효능·안전성을 유전자 돌연변이 고형암에서 확인한 결과를 발표했다. 벨바라페닙은 로슈그룹 자회사인 제넨텍에 2016년 라이선스 아웃된 임상 단계 항암신약이다.

이번 연구는 국내 7개 병원에서 BRAF, KRAS, NRAS 변이를 지닌 고형암 환자 135명을 대상으로 실시됐다. RAFI-101, RAFI-102로 명명된 2건의 연구로 나눠 진행됐다.

먼저, RAFI-101에서 전체 환자의 11% 및 NRAS 변이 환자군의 44%에서 부분 관해를 보였다. 또 RAFI-102 연구에서는 전체 환자의 12%에서 부분 관해가 관찰됐다. 두 연구에서 가장 많이 발생한 약물 관련 이상반응은 여드름성 피부염(37%), 발진∙소양감(23%) 등이었다.

발표를 진행한 서울아산병원 종양내과 김태원 교수는 “이번 연구에서 벨바라페닙의 우수한 안전성 및 내약성을 확인했다”며 ”BRAF, KRAS, NRAS 유전자 돌연변이를 지닌 전이성 고형암 환자에서 항종양 효과를 확인할 수 있었다”고 말했다.

벨바라페닙은 세포 내 신호전달을 매개하는 미토겐 활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinases) 중의 하나인 RAF 및 RAS를 억제하는 경구용 표적 항암제다. RAF와 RAS는 각각 3개의 아형(ARAF, BRAF, CRAF / HRAS, KRAS, NRAS)으로 이뤄져 있다. 이들에서 변이가 발생하면 암이 유발되는 것으로 알려져 있다. 현재 BRAF 돌연변이 암에 반응하는 치료제(베무라페닙, 상품명 zelboraf)는 출시됐지만, KRAS나 NRAS 돌연변이까지 포함하는 옵션은 없다.

한미약품 대표이사 권세창 사장은 “우리는 미충족의료가 존재하는 여러 암치료 분야에서 혁신신약 개발에 매진하고 있다”며 “지속적인 R&D 투자 및 혁신을 바탕으로 신규 항암신약의 조속한 상용화 및 환자들의 삶의 질 향상을 위해 최선을 다하겠다”고 말했다.

제약사측은 벨바라페닙과 코비메티닙(상품명:cotellic, MEK 저해제) 병용 임상을 포함, 추가적인 벨바라페닙 관련 연구를 활발히 진행하고 있다.