쿄와기린의 파킨슨병 치료제, 미국시장에 재도전

istradefylline에 대한 NDA 제출...FDA "올해 8월말 허가 여부 결정"

앞서 허가 실패를 경험한 파킨슨병 치료제 'istradefylline'(KW-6002)가 미국시장에 재도전한다. 이 약물은 2013년부터 일본에서 사용되고 있으며, 시판후조사(PMS)에서는 일정수준의 효능을 보였다.

8일 주요외신에 따르면 쿄와하코기린은 istradefylline에 대한 신약허가신청서(NDA)를 FDA에 다시 한 번 제출했다. FDA는 처방약 유저피법(PDUFA) 일정을 올해 8월27일로 정하고, 그 시기쯤 결론을 내놓을 예정이다.

istradefylline은 경구로 복용하는 선택적 아데노신 A2a 수용체 길항제(adenosine A2Aa receptor antagonist)다. 비도파민계 약물로는 최초로 파킨슨병에 효과를 보일 것으로 기대 받고 있다.

허가 신청서에는 무작위배정∙다기관∙이중맹검∙위약대조 등으로 진행된 임상 결과가 포함됐다. 임상에는 levodopa 혹은 carbidopa를 투여 받은 뒤 오프 에피소드(OFF episode)를 경험한 파킨슨병 환자들이 참여했다. 오프 에피소드란 오랜 levodopa 사용으로 약효가 종료되면서 파킨슨병 증상(근육강직)이 다시 나타나는 현상을 말한다. 자세한 임상 결과는 공개되지 않았다.

쿄와하코기린 의학총괄 Jeffrey S. Humphrey 박사는 “현재 오프 에피소드에 대한 대응책은 없는 실정”이라며 “istradefylline가 새로운 해결책을 제시할 수 있기를 바란다”고 전했다.

지난 2008년 쿄와하코기린은 이 약물의 NDA를 FDA에 제출했었다. 하지만 당시 FDA는 istradefylline의 임상적 유용성에 의문을 제기하며 승인 불가를 통보했다. 비임상적 무기질침착(nonclinical mineralization)결과 제출과 약리학 관찰을 위한 임상 4상 등을 제약사측에 요구하기도 했다.

이후 istradefylline은 일본에서 허가를 받은 뒤 2013년 5월부터 ‘NOURIAST’라는 제품명으로 판매되고 있다. 허가 대상은 오프 에피소드를 겪는 파킨슨병 환자다.  

◇ 2년 간격으로 발표된 두 번의 임상 결과…PMS에서는 효과 확인

2016년 쿄와하코기린은 istradefylline 글로벌 3상(이중맹검∙위약대조∙다국가∙무작위배정) 탑라인 결과를 발표했다. 이 연구에서 istradefylline은 1차 유효성 평가변수를 만족시키지 못했다.

이 임상시험에는 경증∙중증 파킨슨병 환자 609명이 참여했다. 이들은 levodopa 투여 후 오프 에피소드를 겪는 환자들이었다. 연구진은 참여자의 일부에게 istradefylline 20㎎ 혹은 40㎎을 투여하고 나머지에게 위약을 투여하며 오프 에피소드 발생 빈도(24시간 기준)를 측정했다. 연구는 12주간 진행됐다.

그 결과, istradefylline 투여군은 위약군에 견줘 오프 에피소드 발생 빈도가 감소한 것으로 나타났다. 다만 istradefylline의 효과는 베이스라인(기저치) 대비 유의한 차이를 만드는 데 실패하며 주요 평가변수를 달성하지 못했다. Istradefylline의 내약성은 양호했다고 제약사측은 설명했다.

당시 쿄와하코기린 Yoichi Sato 연구개발 총괄은 “우리가 기대하던 결과가 아니다”라며 “이번 결과에 대한 충분한 분석이 필요하다”고 평가했다.

이에 반해 2018년 10월 발표된 시판후조사 중간분석 결과에서는 istradefylline의 효과가 나타났다.

이 조사는 일본에 거주하는 istradefylline 사용자 476명이 참여했다. 결과를 종합하면, 참여자의 38.2%는 오프 에피소드 발생 시간이 줄어든 것으로 나타났다. 44.7%는 오프 에피소드 증상 완화를 경험했고, 48.6%는 운동장애(motor dysfunction) 증상이 경감됐다. 

파킨슨병 계측 척도(UPDRS)는 33.7에서 30.3으로 감소했다. 의사의 종합평가(physician’s global assessment)에서 istradefylline은 환자의 61.3%에게 효과가 있는 것으로 조사됐다. 이상운동증(dyskinesia), 환각 등은 가장 흔한 부작용으로 보고됐다.

임상에 참여한 오사카 적십자병원 신경과 Makio Takahashi 교수는 “리얼월드 연구에서 istradefylline를 통한 장기치료의 유효성과 안전성이 확인됐다”고 평가했다.