바이오의약품 면역원성 평가 전략은? ”주기적 샘플링과 워시아웃”

식품의약품안전평가원 김지원 연구사, 세미나서 가이드라인 제시

바이오의약품 개발사라면 임상 과정에서 반드시 확인해야 하는 지표가 있다. 바로 면역원성(ADA)이다.

면역원성이란 바이오의약품과 같은 단백질 또는 유전자를 원료로 하는 약이 체내에 유입됐을 때 나타나는 면역반응이다. 안전성 문제를 야기하고 약효를 감소시키기 때문에 개발초기 단계부터 철저한 평가가 필요하지만 이에 대한 적절한 가이드라인은 부족한 실정이다. 이런 상황에서 제약사의 어려움을 해소하는 자리가 마련됐다.

식품의약품안전평가원 김지원 연구사는 13일 한국제약바이오협회 강당에서 열린 ‘제2회 바이오의약품의 면역원성 이해와 분석 세미나’를 통해 제약사의 개발과정을 돕는 가이드라인을 제시했다.

먼저 김 연구사는 면역원성은 투여자의 특성으로 인해 발생할 수 있다고 설명했다. 면역반응 조절인자, 유전자 결손, 연령, 그리고 질환 등이 영향을 미치는 요인이었다.

반대로 바이오의약품 자체가 면역원성을 유발하는 경우도 있다. 이때 영향을 미치는 요인은 의약품의 단백질 구조, 제형, 부가생성물 등이다.

김 연구사는 “이런 요인들로 인해 면역원성이 발생하면 몸에서 항체가 생기고, 항약물항체가 나타나면 의약품의 효력은 상실된다”며 “약동학(PK), 즉 약물의 흡수, 분포, 생체내 변화 등이 감소한 데 따른 것”이라고 풀이했다.

또 면역원성은 인체에 급성 또는 비급성(자연성 과민반응, 면역복합체 등)의 형태로 안전성 문제를 야기하는 것으로 드러났다. 이에 따라 식약처는 프로토콜(임상시험 계획) 검토 시 면역원성 측정 시험법을 주의깊게 살피고 있다.

그렇다면 식약처가 제안하는 면역원성 평가 전략은 무엇일까.

김 연구사는 “면역원성에 따른 항체 검출 분석을 위해서는 임상 과정에서 적절한 샘플링이 필수적”이라며 “샘플링 일정은 약물의 특성에 따라 선택해야 하며 베이스라인(기저치) 샘플은 반드시 채취해야 한다”고 강조했다.

반복 투여하는 약물은 각 주기가 시작되기 전에도 샘플링하는 것이 바람직하다. 특히 투여가 다 끝난 후에도 항체 검출에 대한 분석이 필수적이다.

김 연구사는 “주의할 점은 약물이 체내에 남아있으면 투여가 끝난 후 진행되는 샘플링의 결과에 영향을 미치기 때문에 충분히 ‘워시아웃’해야 한다. 다섯번 가량의 반감기를 거친 다음 샘플링을 하는 것이 중요하다”며 “특히 면역억제제로 개발 중인 바이오의약품은 워시아웃 과정을 반드시 거쳐야 한다”고 재차 강조했다.

또 김 연구사는 ▲면역원성 평가 과정에서 나타난 지속적 반응자와 일시적 반응자를 구분해야 한다는 점 ▲만성적으로 사용하는 제품은 관찰된 면역반응의 지속성에 대한 연구가 필요하다는 점 ▲1상에서 나타난 약동학의 변화는 항체 형성의 징조일 수 있다는 점 등을 당부했다.

이날 세미나에 참석한 제약업계 관계자들은 면역원성 관련 궁금했던 질문을 쏟아냈다.

그 중 한 질문자는 “식약처는 임상 과정에서 드러난 면역원성과 드러나지 않은 잠재적 면역원성을 구분해 평가하고 있느냐”고 물었고, 김 연구사는 “그렇지 않다”고 답했다.

대신 식약처는 면역원성을 유발할 가능성이 있는 의약품의 경우, 제약사측에 이를 확인하도록 권고하고 있다고 김 연구사는 설명했다. 확인 방법으로 ‘시판 후 감시’ 등이 사용되고 있다.

김 연구사는 “의약품이 잠재적 면역원성 문제만으로 시판 허가가 좌절되는 일은 흔치 않다”고 말했다.