‘프랄런트’의 ODYSSEY OUTCOMES 연구결과 의의는?

LDL-C 100 mg/dL 이상 ACS 환자에 탁월한 재발방지 옵션

탁월한 LDL-C 강하 효과를 보이며 새로운 지질관리 치료옵션으로 떠오르고 있는 PCSK9 억제제, 하지만 값비싼 약가로 인해 비용효과성 입증에 항상 골머리를 앓던 해당 제제에 대한 가장 큰 쟁점은 ‘과연 이 약제가 결과적으로 환자의 심혈관사건을 확실히 감소시키고 그로 인한 사망을 감소시킬 수 있느냐’였다.

그 물음에 어느 정도 답을 줄 수 있을 것으로 기대를 모아오던 사노피 ‘프랄런트(성분명 알리로쿠맙)’의 ODYSSEY OUTCOMES 연구 결과가 지난 7일 The New England Journal of Medicinedp 공식 게재됐다.

공개된 연구 결과에서는 ‘프랄런트’가 주요 심혈관계 사건(MACE) 발생 위험을 위약 대비 15% 낮추었고, 특히 LDL-C 기저치가 100 mg/dL 이상인 고위험군 환자에서는 위약 대비 MACE는 24% 감소, 모든 원인에 의한 사망률은 29% 감소시키는 등 임상적 이득이 더 커지는 경향이 나타냈다.

ODYSSEY OUTCOMES 연구는 1년 내 심근경색, 불안정성 협심증과 같은 급성관상동맥증후군(acute coronary syndrome, ACS)을 경험한 환자 증 고강도 혹은 최대용량 스타틴 요법에도 LDL-C를 비롯한 지질지표에 추가적인 관리가 필요한 18,924명 환자를 대상으로 ‘프랄런트’의 심혈관 혜택을 평가한 연구이다.

해당 연구의 추적관찰 기간 중앙값은 2.8년이었으며, 연구 결과 1차 유효성 평가 변수인 ▲관상동맥질환으로 인한 사망, ▲비치명적 심근경색, ▲치명적 혹은 비치명적 허혈성 뇌졸중, ▲입원을 요하는 불안정성 협심증으로 구성된 통합적인 심혈관 사건이 프랄런트 군에서는 903명(9.5%), 위약군에서는 1,052명(11.1%) 발생한 것으로 나타났다. ‘프랄런트’가 주요 심혈관계 사건(MACE) 발생 위험을 위약 대비 15% 낮춘 것이다(표1).

뿐만 아니라 프랄런트는 hierarchical testing를 통한 2차 평가 변수에서 심혈관계 및 비심혈관계 모든 원인에 의한 전체 사망률 감소와도 연관성을 보였다. 프랄런트 군에서 총 334명(3.5%), 위약군에서는 395명(4.1%)이 사망하며, 프랄런트 군에서 위약군 대비 모든 원인으로부터의 사망이 15% 낮게 나타났다(표1).
 
이번 연구 결과에서 눈여겨보아야 한 부분은 하위분석 결과이다. ODYSSEY OUTCOMES 연구는 LDL-C 기저치에 따른 하위분석 결과를 발표하며, 프랄런트 사용이 최적합한 환자군을 구체화했다.

LDL-C 기저치가 100 mg/dl (2.59 mmol/l) 이상인 환자군에서 프랄런트는 주요 심혈관 사건을 위약 대비 24% 감소시키며 가장 큰 임상적 이득을 나타났다. 또한 모든 원인으로 인한 사망에서도 위약 대비 29% 낮게 나타나 전체 사망률 감소와의 상관성을 나타냈다(그림1).

다만 LDL-C 기저치가 높아짐에 따라 프랄런트의 유효성이 증가하는 지는 물음표다. 하위분석 결과, LDL-C가 80 mg/dl (2.07 mmol/l) 미만인 환자군에서의 위약 대비 MACE 감소율이 14%인데 반해 80 이상 100 mg/dl 미만의 환자군에서는 위약 대비 4%의 감소만을 나타냈기 때문이다.

하지만 초기 LDL-C 감소 효과에 대해서는 LDL-C 기저치가 높을수록 증가하는 경향을 나타났다. 해당 지점에 대해서 회사 측은 아직 해당 연구의 모든 데이터가 분석된 게 아니므로 추가적인 분석 작업에 있다는 입장이다.

뿐만 아니라 지난 10~12일 미국 시카고에서 개최된 미국심장학회(AHA) 연례 학술대회에서는 ODYSSEY OUTCOMES 연구에서 3년 이상 추적 관찰한 추가적인 하위분석 및 사후 분석 결과도 발표됐다.

최소 3년 이상 추적 관찰한 하위분석 결과, 프랄런트 군은 심혈관계 및 비심혈관계 모든 원인에 의한 사망이 위약 대비 22% 낮게 나타났다.

또한 추가 진행한 사후 분석에서는, 프랄런트 투여 환자군에서 비치명적 심혈관계 사건(non-fatal CV event) 발생이 더 적었으며, 같은 환자군에서 심혈관계 외 다른 원인(non-CV event)으로 사망하는 경우도 감소하는 것으로 나타났다.

해당 연구들을 종합해 볼 때, 프랄런트의 임상적인 효용성을 가장 크게 적용 받을 수 있는 환자군은 ACS를 경험하고 기존 지질강하 치료에도 LDL-C이 100 mg/dl 이상인 고위험군이며, 아직 안전성을 입증하기에는 충분하지 않은 기간이지만 프랄런트의 심혈관 혜택은 치료기간이 경과함에 따라 증가하는 경향이 있는 것으로 나타났다. 

국내에서는 현재 극히 드문 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH) 환자에서만 산정특례로 PCSK9 억제제가 급여를 적용 받고 있을 뿐, 심혈관 사건 재발률이 높은 ACS 환자에서는 급여가 적용되고 있지 않은 상황이다.

하지만 지난 8월 말 국내 한국지질·동맥경화학회가 ‘이상지질혈증 치료지침서 2018’을 개정 발표하며 'PCSK9 억제제'를 반영한 바 있으며, 특히 죽상동맥질환을 경험한 고위험군에서 적극적인 지질관리와 항응고•항혈소판요법을 시행해야 한다는 의견이 제기되고 있어 PCSK9 억제제의 급여 필요성은 점차 증가할 것으로 예상되고 있다.

서울아산병원 심장내과 이철환 교수는 CAD·PAD 환자에서의 재발 방지 중요성을 강조하며, “1차적으로 PCSK9 억제제를 사용해 LDL-C 레벨을 최대한 낮추고, 항응고·항혈소판요법으로 위험요인을 줄이는 게 가장 효과적”이라고 설명한 바 있다.

PCSK9 억제제의 빠른 국내 급여 적용을 위해서는 이번 ODYSSEY OUTCOMES 하위 분석 결과와 같이 약제의 치료효과를 정확하게 예측할 수 있는 환자군과, 최대 효과를 낼 수 있는 군을 선별함으로써 비용효과에 대한 근거를 쌓아가는 노력이 중요해 보인다.