2018-11-08 (목)

  • 흐림동두천 13.3℃
  • 흐림강릉 11.2℃
  • 서울 12.8℃
  • 대전 15.5℃
  • 대구 15.5℃
  • 울산 18.5℃
  • 광주 15.3℃
  • 부산 17.8℃
  • 흐림고창 15.5℃
  • 제주 15.9℃
  • 흐림강화 16.2℃
  • 흐림보은 14.3℃
  • 흐림금산 16.4℃
  • 흐림강진군 16.0℃
  • 흐림경주시 15.0℃
  • 흐림거제 18.6℃
기상청 제공

B형간염 치료제 최초 국내 개발 신약, 일동제약 ‘베시보’

일동제약의 첫 신약이자, 국내 28호 신약인 ‘베시보’는 ‘베시포비르디피복실말레산염’을 성분으로 하는 뉴클레오티드 계열의 만성B형간염 치료제다.


이 약의 주성분인 ‘베시포비르디피복실말레산염’은 전구약물인 ‘베시포비르디피복실’에 ‘말레산염’이 결합된 형태이며, ‘베시포비르디피복실’은 체내에서 에스테르 가수분해되어 ‘베시포비르’로 빠르게 전환된다.


 ‘베시포비르’는 뉴클레오티드 유사체로서, 간에서 활성 대사체인 구아노신일인산염 형태의 ‘LB80317’로 산화된다. ‘LB80317’은 경쟁적으로 HBV DNA 중합효소에 결합하여 DNA 합성을 억제시킴으로써 HBV 복제를 억제한다.


‘엔테카비르’∙’테노포비르’와의 비교 임상 통해 비열등성 입증


‘베시보’는 기존의 대표적인 만성B형간염 치료제인 ‘엔테카비르’ 및 ‘테노포비르’와 비교한 무작위·이중맹검 2, 3상 임상연구를 통해 치료효과의 비열등성을 입증했다.


우선 홍콩 및 국내 주요 대학병원 등에서 만성B형간염 환자 114명을 대상으로 ‘엔테카비르’와 비교해 96주간 시행한 2상 임상 결과, 혈중 B형간염바이러스 DNA 정량검사를 통해 HBV-DNA 수치가 116 copies/ml 미만에 도달한 환자의 비율이 ‘베시보’군에서 78.6%로 나타나 ‘엔테카비르’의 80%와 동등한 수준의 효과를 입증했다.


또한 국내 주요 대학병원 등에서 만성B형간염 환자 197명을 대상으로 테노포비르와 비교해 48주간 시행한 3상 임상연구 결과에서는, HBV-DNA 수치가 400 copies/ml 미만에 도달한 환자의 비율이 ‘베시보’군에서 85.3%로 나타나 ‘테노포비르’의 88.8%와 비교해 동등 수준의 효과를 입증했다(Table 1).


<Table 1> 48주째 HBV DNA < 400 copies/mL에 도달한 환자 비율

베시보 (n=75)

테노포비르 (n=80)

HBV DNA 400 copies/mL (69 IU/mL) 미만 환자비율% (환자수)

85.33% (64)

88.75% (71)

단측 97.5% 신뢰구간 (시험군-대조군)

(-0.1400, )


특히, 최근에는 3상 임상의 연장 연구를 통해 96주간의 장기 임상 결과를 발표했는데 해당 임상은 ‘베시보’의 장기 투약과 관련한 유효성 및 안전성, 기존 ‘테노포비르’에서 ‘베시보’로 스위칭한 경우의 유효성 및 안전성 등을 확인하기 위해 시행됐다.


연구 결과, ‘베시보’를 96주간 투여했을 때에도 B형간염 바이러스 억제 효과가 지속되었으며, 임상시험 기간 동안 약제내성 사례는 발생하지 않아 장기 사용에 대한 유효성도 입증하였다.


신기능 저하 및 골밀도 감소 부작용의 개선


‘베시보’는 임상시험의 추가 분석을 통해 기존의 ‘테노포비르’에서 문제가 됐던 신장기능 저하, 골밀도 감소 등과 같은 대표적인 부작용을 유의미하게 개선시킨 것으로 나타났다.


신기능 저하와 관련하여, 신장 기능을 측정하는 혈청 크레아티닌 수치 증가율이 ‘테노포비르’ 대비 유의미하게 낮은 것으로 나타났으며, 골밀도 면에서는 ‘테노포비르’의 경우 골감소를 보인 환자의 비율이 증가(37.9% → 46.0%)하고 정상적인 골밀도 수치를 보인 환자의 비율이 감소(55.2% → 44.8%)한 반면, ‘베시보’군에서는 골감소를 보인 환자의 비율이 감소(38.4% → 36.1%)하고 정상적인 골밀도 수치를 보인 환자의 비율은 오히려 증가(51.2% → 52.3%)해 뼈에 부정적인 영향을 주지 않음을 확인하였다.


또한 3상 임상의 연장연구를 통해 ‘테노포비르’에서 ‘베시보’로 치료제를 전환할 경우의 안전성을 확인한 결과, 기존에 ‘테노포비르’를 복용한 시험군에서 악화됐던 골밀도 및 신장기능 관련 지표가 ‘베시보’로 스위칭한 후 개선된 것으로 나타나 안전성 프로파일을 더욱 확고히했다.


간 조직학적 개선 효과 및 내성 문제에서도 안전


‘베시보’는 3상 임상 참여자를 대상으로 Knodell 괴사염증 수치(Knodell necro-inflammatory score)의 감소자 비율로 확인한 간의 조직학적 개선 효과 측면에서도 ‘테노포비르’ 투여군 대비 더 우월한 결과를 얻었다.


3상 임상 참여자 중 간조직 채취에 동의한 대상자에 대하여 간 생검을 실시하였으며, ‘베시보’ 또는 ‘테노포비르’ 투여 후 48주째 추가적으로 간 생검을 실시한 결과, 간섬유화의 악화 없이 Knodell 괴사염증점수가 2점 이상 감소한 환자는 ‘베시보’ 투여군에서 77.8%(14명/18명), ‘테노포비르’ 투여군에서 36.4%(4명/11명)였다.


또한 약제내성과 관련해서도 3상 임상시험 및 연장연구 기간 동안 발생하지 않아 약제내성 측면에서도 우수함을 확인했다.


다만, 의료전문가들은 간의 조직학적 개선 효과에 대해 생검 샘플의 수가 적다는 점과 약제내성에 대해서도 치료기간이 짧다는 점을 지적하며, 추후 진행되는 연구 결과를 더 살펴봐야 한다는 의견을 내비쳤다.


또한 ‘베시보’의 경우 엘-카르니틴 제제의 보충이 반드시 요구된다는 점에서 복용편의상의 한계가 존재하는 것으로 나타났다.


한편, ‘베시보’는 지난 2017년 5월 15일 식약처로부터 품목허가를 받았으며, 그 해 11월 1일 보험급여를 획득했다. ‘베시보’의 보험약가는 1정당 3,403원이며, 함께 병용하는 엘-카르니틴 제제 또한 보험급여가 적용됐으며 1정(330mg)당 보험약가는 111원이다.

배너

배너