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장기 임상 통해 뛰어난 골절 예방효과 입증한 RANKL 표적 골다공증 치료제 ‘프롤리아’

최초이자 유일한 RANKL 표적 골다공증 치료제 ‘프롤리아(성분명데노수맙)’는 폐경 후 골절 위험이 높은 여성 골다공증 환자의 치료를 위해 6개월에 1회(연 2회) 투여하는 최초이자 유일한 RANKL 표적 골다공증 치료제다.


2014년 9월 한국식품의약처로부터 승인 받은 ‘프롤리아’는 ▲폐경 후 여성 골다공증 환자의 치료, ▲남성 골다공증 환자의 골밀도 증가를 위한 치료, ▲안드로겐 차단요법을 받고 있는 비전이성 전립선암 환자의 골 소실치료, ▲아로마타제저해제 보조요법을 받고 있는 여성 유방암 환자의 골 소실 치료에 사용된다.


골 파괴 물질인 RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand)을 표적으로 하는 순수 인간 단일클론항체인 ‘프롤리아’는 표적화된 작용기전으로 강력하면서도 가역적인 골흡수 억제 효과를 나타낸다. 

 

파골세포의 형성, 활성화, 생존에 필수적인 단백질 RANKL의 역할은 파골전구세포에서 발현되는 RANK와 결합하여 파골세포의 형성, 활성화, 생존을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 

 

‘프롤리아’는 이러한 RANKL을 표적하여 파골세포의 형성, 활성화, 생존을 억제하고 파골세포가 뼈에 도달하기도 전에 활동을 억제함으로써 결과적으로 골흡수를 효과적으로 억제한다. 또한 혈액과 세포외액을 순환하며 해면골 뿐만 아니라 피질골 모두에서 강력하면서도 가역적인 골흡수 억제 및 골밀도 증가 효과를 나타낸다. 

 

모든 부위에서의 골절 예방효과 입증


‘프롤리아’는 척추, 비척추, 고관절 모든 부위에서 골절 예방 효과를 입증했다. 


3년에서 10년까지 ‘프롤리아’의 효능과 안전성을 연구한 FREEDOM 연구와 FREEDOM Extension 연구 결과, 위약과 비교하여 주요 골격 부위의 골절 위험을 각각 척추 68%, 고관절 40%, 비척추 20%로 감소(Fig. 1)시킨 것은 물론 10년간 지속적으로 골절 발생률이 낮게 유지되었다.



3년간의 FREEDOM 연구를 7년 연장한 FREEDOM Extension 연구결과, 장기간 치료 시에도 척추(0.9~1.86%), 비척추(0.84~2.55%) 부위의 신규 골절 발생률이 지속적으로 낮게 유지되었다.


이는 기존 SERM(에스트로겐 수용체 조절제) 계열 골다공증 치료제가 골절 후 사망 위험이 가장 높은 고관절 부위에서의 골절 감소 효과를 입증하지 못하는 것과 비교했을 때 유의한 결과다.  


장기 치료와 약제 스위칭에도 우수한 골밀도 개선 효과 입증


‘프롤리아’는 10년 장기 치료 시에도 치료적 정체없이 지속적이고 우수한 골밀도 개선 효과가 나타냈다.


‘프롤리아’를 1차 치료제로 이용했을 때 3년 시점에서 주요 골격의 골밀도가 유의하게 증가했으며, FREEDOM Extension 연구결과 ‘프롤리아’로 치료를 지속했을 때 척추 및 고관절 부위의 골밀도가 치료 후 10년 시점까지 각각 21.7%, 9.2%로 치료적 정체 없이 지속적으로 증가하였다.


또한, 위약으로 치료 후 3년 시점에 ‘프롤리아’로 스위치한 환자의 경우에서도 즉각적으로 골밀도가 유의하게 증가했으며, 치료10년 시점에 모든 측정 부위에서 골밀도가 유의하게 지속적으로 증가(요추 16.5%, 대퇴골 전체 7.4%, 대퇴골 경부 7.1%)하였다.


뿐만 아니라 비스포스포네이트 투여 후 스위치한 환자에 대해서도 유의한 골밀도 개선 효과를 입증했다.


이전에 비스포스포네이트를 투여했던 환자 중 치료를 중단하였거나 낮은 순응도를 보인 폐경 후 여성을 대상으로 ‘프롤리아’의 효과 및 안전성을 비교한 결과, ‘프롤리아’로 전환하여 치료했을 때 다른 비스포스포네이트 계열인 알렌드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트 대비 모든 골격 부위(척추, 비척추, 고관절)에서 더 큰 골밀도 개선 효과를 보였다(Fig. 2). 


중증 신장애 환자에 용량조절 없이 사용 가능한 유일한 치료제


‘프롤리아’는 중증 신장애 환자에게도 용량 조절이 필요 없다. ‘프롤리아’는 단일클론항체로서 신장으로 배설되지 않아 크레아티닌청소율 35mL/min 이하의 중증 신 장애 환자에서도 용량 조절 없이 사용할 수 있는 유일한 골다공증 치료제이다. 


뼈 건강에 영향을 주는 칼슘 및 비타민 D 가 과도한 양으로 투여될 경우 신장결석 및 신석회화증 등의 위험도가 높아진다는 보고 및 이상반응으로 인하여 기존 비스포스포네이트 제제의 경우 중증 신장애 환자에게는 금기되거나 권장되지 않고 있다.


세계 유수의 가이드라인에 1차 치료제로 권고


미국임상내분비학회(American Academy of Clinical Endocrinology, AACE)에서는 골절이 없는 골다공증 환자부터 골절이 있는 중증의 골다공증 환자 모두에게 ‘프롤리아’를 1차 치료제로 권장하고 있다.


또한 미국골다공증재단(National Osteoporosis Foundation, NOF)과 호주골다공증학회(Osteoporosis Australia) 역시 가이드라인에서 골다공증 1차 치료제로 ‘프롤리아’를 권장하고 있다.


가장 최근에는 미국내과학회(American College of Physicians, ACP)가 발표한 '저골밀도•골다공증의 치료 최신 가이드라인'에서 여성 혹은 골다공증 고위험군인 환자에서 고관절과 척추 골절을 예방하기 위한 1차 치료제로 비스포스포네이트(알렌드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드론산)와 함께 '프롤리아'를 우선 권고했다.


6개월 1회 투여로 복약편의 높여


‘프롤리아’는 매 6개월 투여로 복약순응도를 개선하여 환자들의 선호가 높다.


‘프롤리아’는 6개월에 1번 투여하는 피하주사제로 약물의 투여를 위해 비스포스포네이트 계열 약제처럼 공복, 복용 후 30분에서 1시간 동안 눕지 않기, 물과 반드시 함께 복용하기 등의 엄격한 제한사항이 없어 환자들의 선호도 및 복약순응도가 유의하게 높다. 


‘프롤리아’의 선호도를 연구하기 위해 폐경 후 여성에서 주 1회 경구투여하는알렌드로네이트와프롤리아의 치료를 비교 분석한, ‘프롤리아’가 치료 후 1년과 2년 시점(프롤리아 88%, 93% vs.알렌드로네이트 77%, 64%) 모두에서 더 큰 약물 지속률을 보였으며, 특히 교차시점 이후 지속률 차이가 더 크게 나타났다(Fig. 3).


또한 연구 종료 시점에서 ‘프롤리아’가 알렌드로네이트 주 1회 요법 대비 더 높은 치료 선호도와 만족도를 나타냈다(Fig. 3).

 




장기 임상 통해 입증된 안전성 프로파일


‘프롤리아’는 10년간 진행된 임상 연구를 통해 안전성을 입증하고 있다.


‘프롤리아’는 10년간 진행된 임상연구를 통해 장기 투여 시에도 악성 종양, 감염, 심각한 감염의 발생을 증가시키지 않음을 입증했다. 또한 기존 비스포스포네이트주사제에서 빈번하게 발생하는 위장 트러블이나 투여 후 몸살 기운 등의 부작용 발현도 적다.


‘프롤리아’의 장기간 안전성은 암젠의 약물 부작용 감시(pharmacovigilance) 프로그램을 통해 지속적으로 관찰되고 있다.


한편, ‘프롤리아’는 폐경 후 여성 골다공증 환자의 치료제로 2010 년 5월 EU 집행위원회, 2010 년 6월 미국식품의약국(FDA), 호주 의약품관리국(TGA)으로부터최초 승인 받았으며, 이후 2011 년 9월 안드로겐 차단요법을 받고 있는 비전이성 전립선암 환자의 골 소실 치료와아로마타제저해제 보조요법을 받고 있는 여성 유방암 환자의 골 소실 치료, 2012 년 9월 남성 골다공증 환자의 골밀도 증가를 위한 치료제로 FDA의 승인을 받으며 적응증을 확대해 왔다.

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