세계 최초 유전자세포치료제 인보사 개발과정은?

김수정 코오롱생명과학 바이오연구 소장이 말하는 인보사의 모든 것

“지난해 코오롱생명과학이 개발한 인보사 지난해 7월 식약처로부터 품목허가를 받으며 큰 주목을 받았다. 미국에서도 이미 임상 2상을 마치고, 임상 3상을 준비하고 있다”

김수정 코오롱생명과학 바이오연구 소장은 3일 대한상공회의소에서 열린 ‘이투데이 2018 바이오 기업설명회’에서 ‘인보사 개발 히스토리’를 주제로 발표했다.

메디포뉴스는 김 소장의 발표 내용을 토대로 인보사의 개발 과정을 전한다.

◆인보사는 동종 세포유전자 치료제 

인보사는 일반 연골세포와 유전자 도입 연골세포를 혼합한 ‘동종 세포유전자 치료제’다. 이와 관련해 김 소장은 “인보사에 사용되는 연골세포는 육손이 수술 뒤 남은 손가락에서 추출된 것이다. 일부 세포는 정상 배양 과정을 거치고, 또 다른 세포는 TGF-β 유전자를 도입된 것이다. TGF-β 유전자는 ▲염증 억제 ▲연골생성 촉진하는 기능이 있다. 세포치료제의 가장 큰 문제점이 인체 내에서 증식하는 것이다. 이를 방지하기 위해 인보사는 ‘방사선’을 조사해 인체 내 증식을 방지했다는 것이 김 소장의 설명이다.

인보사가 획득한 적응증은 중증도 무릎 골관절염이다. 현재 골관절염에 걸리면 초기 단계는 물리치료를 받거나, 통증이 심해지면 소염 진통제를 복용한다. 증상이 더 악화되면 히알루론산 혹은 스테로이드 주사를 맞거나 일상생활을 할 수 없을 정도로 악화되면 인공관절수술을 받게 된다. 그러나 최종 치료법인 수술은 재활에 대한 부담과 여러 합병증을 유발할 수 있다. 인보사는 소염 진통제로는 더 이상 통증 완화 효과를 얻을 수 없고, 아직 수술하기엔 이른 환자를 대상으로 한 약물이다. 김 소장은 “인보사는 한 번의 주사로 1년 이상 장기간 증상 완화 효과를 보이며, 이에 대한 증상 개선을 목표로 하고 있다”고 말했다. 

1999년에 시작된 인보사 개발은 7년 후인 2006년에 한국과 미국에서 임상 1상을 승인 받았다. 우리나라에서 개발 속도가 좀 더 빨라 지난해 7월 품목허가를 받았고, 미국에서는 임상 2상을 완료했고, 임상 3상을 준비 중이다.

◆인보사의 효능(efficacy) – 진통작용과 연골재생 

김 소장은 인보사의 효능을 확인하기 위해 진행한 실험 중 골관절염 모델 rat(쥐)를 활용한 ▲진통작용 ▲연골재생 확인 실험을 공개했다. 

위의 그림에서 von Frey Filament test에서 수치가 낮을수록 통증을 심하게 느끼는 것이고, 반대로 수치가 높으면 통증을 덜 느끼는 것이다. 즉, 수치가 높을수록 진통효과가 높은 것이다. 김 소장이 공개한 연구결과에 따르면, 대조군보다 인보사 투약군이 수치가 높아 진통효과가 높은 것으로 확인됐다. 이러한 진통효과는 실험이 끝나는 56일까지 지속됐다는 것이 김 소장의 설명이다.  

또한 56일차에 무릎 관절을 얻어 조직을 관찰해 본 결과, 인보사 투여군이 유의미하게 무릎 연골이 재생된 것이 확인됐다. 위의 그림의 오른쪽 H&E staining에서 진한 분홍색은 뼈이며, 연한 부분은 연골이다. 골관절염에 걸리면 연골이 닳아 뼈가 노출되므로, 위의 staining 그림에서는 연한 분홍색 부분이 거의 없는 것으로 보인다. 김 소장은 “인보사를 투여하면 연한 부분이 두툼하게 형성되는 것으로 보아 연골이 형성됨을 알 수 있었다. 여러 가지 실험을 통해 동물을 통해 인보사가 진통효과와 연골 재생 효과가 있음을 확인했다”고 발표했다. 

◆인보사 작용기전 – 관절강 내 면역세포 균형 변화를 통한 관절염 증상 및 구조 개선 

세포치료제 개발의 어려움은 명확한 작용기전을 밝히는 것이 쉽지 않다는 것이다. 인보사는 비교적 작용기전이 명확하게 밝혀진 세포치료제다. 

골관절염 주된 원인 중 하나는 ‘만성 염증반응’으로 알려져 있다. 염증 반응이 진행되면서 이로 인해 조직이 파괴되고, 통증이 유발된다. 이때 인보사를 투여하면 원래 M1 macrophage(대식세포)가 우세한 염증 환경에서 M2 macrophage가 증가해 염증을 억제하는 환경으로 바뀌게 된다. 즉, 인보사를 투여하면 M2 macrophage가 증가하면서 염증이 억제되면서 조직 파괴도 감소하고, 염증도 감소해 새로운 조직이 만들어 질 수 있는 환경이 조성된다. 

인보사의 임상결과는 ▲IKDC ▲VAS이 활용됐다. IKDC는 환자 본인이 자기가 느끼는 증상 등을 통해 기능성을 평가하는 것으로, 점수가 높을수록 좋은 것이다. 회색이 대조군이고 주황색이 인보사 투여군인데, 대조군 대비 투약군의 IKDC가 유의하게 더 높은 것을 확인됐다. 두 번째 VAS다. 환자가 느끼는 통증의 정도를 0-100까지 수치화 한 것이다. 통증이 없으면 0, 가장 높은 통증 수치가 100으로 표현된다. 인보사 투약군이 대조군 대비 통증 완화 효과가 높은 것이 입증됐다. 

반응률 측면에서는 12개월차에 위약군은 45% 반응률을 보였고, 인보사 투여군에서는 84% 반응률을 보여, 상당히 유의미한 효과를 보였다. 

한편, 김 소장은 코오롱생명과학의 R&D 파이프라인으로 “KLS-2031(난치성 통증치료제)는 올해 미국 FDA IND 승인을 목표로 연구를 진행 중이다. 암 치료제 KLS-3020은 내년을 목표로 IND 신청을 목표로 하고 있다”고 밝혔다.