세포치료제는 줄기세포치료제에서 면역세포치료제로

이경미 고려대안암병원 교수가 말하는 면역세포치료제의 최신동향

“최근 면역세포치료제에 대한 투자가 활발히 진행되고 있다. 현재의 기준에서 면역세포치료제장은 천억 달러 시장을 넘어 조 단위까지 형성될 것으로 전망된다. 이는 피부질환과 근골격 질환에 한정됐던 세포치료제 시장이 항암시장까지 그 범위가 확대됐기 때문이다” / 이경미 고려대병원 교수는 15일 쉐라톤서울 팔래스강남에서 개최된 ‘연구중심병원-제약기업 Open Innovation Plaza에서 이 같이 주장했다. / 메디포뉴스는 이 교수가 발표한 ‘세포치료제 개발 연구’ 내용을 중심으로 면역세포치료제 시장을 최신 동향을 전한다. 이와 함께 최순규 유한양행 연구소장의 ‘유한의 오픈 이노베이션 및 R&D’ 발표 내용을 토대로 유한양행의 R&D 전략도 함께 전한다. [편집자주]

◆줄기세포치료제에서 면역세포치료제로 변화 

세포치료제는 크게 ▲면역세포치료제와 ▲줄기세포치료제로 나뉜다. 

기존에 세포치료제는 보통 희귀질환이나 뇌와 관련된 질환인 파킨슨병, 알츠하이머 병 등과 같은 질환에 유전자 특이적인 세포를 배양해 체외에서 분화시켜 환자에 주입하는 형식으로 진행됐다. 이때 핵심은 특정 세포에 ‘변화’를 줘야 한다는 것이다. 흔히 우리가 생각하는 지방이식의 경우 허벅지나 배에서 지방세포를 뽑아 얼굴 등에 주입하는 데, 이는 세포치료라 칭하지 않는다. 이에 대해 이 교수는 “이때 주입되는 지방세포는 인위적인 조작된 세포가 아니라 인체에 있던 지방세포다. 세포치료는 조작을 가한 세포를 다시 체내에 주입하는 것을 의미한다”고 설명했다. 

이 교수는 세포치료제의 동향이 현재 줄기세포치료제에서 면역세포치료제로 트렌드가 변화하고 있다고 주장했다. 이 교수는 “지금까지 30-40년 동안 줄기세포치료제가 많이 투자되고 개발돼 왔다면, 실제로 이와 관련된 질환을 치료했다는 줄기세포치료제는 몇 개 없었다. 최근 세포치료제에서 다기관임상시험에서 유의미한 결과가 나온 CAR-T세포 치료제는 면역세포치료제에 속한다”고 말했다. 

이 교수가 최근 세포치료제 분야에서 주목 받고 있다고 말한 면역세포치료제는 면역세포에 따라 ▲수지상세포 ▲T세포(T cell) ▲자연살해 세포(NK cell)로 나뉜다. 

이 교수의 발표 내용에 따르면, 수지상세포는 NK cell과 T cell을 활성화(activation)할 수 있는 면역세포다. 수지상세포를 이용해 면역치료를 할 경우, 환자는 자신의 항암 면역능을 높일 수 있다. 비유하자면 수지상세포는 부모에 해당하고 NK cell과 T cell은 자식에 해당한다고 볼 수 있는데, 부모가 자식에게 좋은 영향을 끼쳐 자식이 잘 자랄 수 있듯, 수지상세포를 통해 NK cell과 T cell의 면역반응을 관리해 원하는 치료 효과를 얻을 수 있다. T cell은 암 치료에 국한돼 설명하자면, 암세포를 직접 죽일 수 있는 능력과 다른 면역세포를 활성화 활 수 있는 능력을 가지고 있다. NK 세포는 면역체계에 이상이 생겼을 때 곧바로 해결하는(innate immune system) 역할을 하며, 비유하자면 방범대와 같은 역할을 한다. 우리 몸의 암세포가 증식할 때 가장 먼저 공격하는 세포는 NK cell이다. 

◆면역세포치료의 장애물은 준비ㆍ지속기간

항암치료를 하는데 있어 T cell을 이용한 면역치료의 단점은 암세포에 특이적인 T cell을 만들기 까지 지나치게 오랜 시간이 걸린다는 것이다. NK cell은 아직까지 기억세포로 남아있지 못해 체내에 머무르는 기간이 짧다는 지적이 나왔다. 이 교수는 이러한 두 면역세포의 단점을 보완할 수 있는 면역치료제 개발을 해야 한다고 강조했다. 

이 교수의 발표 내용에 따르면, T cell를 이용한 항암치료는 암 환자가 올 경우 암 특이적(specific)인 유전자를 밝히는 작업부터 선행돼야 한다. 이러한 절차를 거쳐 각 환자의 암세포에 특이적인 T cell을 만들기까지는 적어도 3-6개월까지는 걸린다. 문제는 이러한 시간 동안 환자가 사망에 이를 수 도 있다는 것이다. 반면 NK cell은 암 특인적인 항원(antigen)을 알지 못 해도 된다. 따라서NK cell은 암세포에 단 시간 내에 작용할 수 있다. 하지만 NK cell 은 아직까지 기억세포가 된다는 확증이 없어 체내에 오래 머무르지 못 하는 특성이 있다. 

이 교수는 이러한 각 면역세포의 특성을 고려해 NK cell을 이용한 항암제 개발을 진행하고 있다고 했다. 이 교수는 NK cell 기반 항암제의 장점으로 ▲환자 본인의 NK cell이 아니어도 되고 ▲정상인으로부터 세포 발현을 시킨 뒤 환자에게 바로 주입 가능 ▲T cell 대비 짧은 치료 기간을 꼽았다. 

◆ 면역세포치료제의 꽃 Monoclonal antibody(단일클론 항체)와 PD1 checkpoint inhibitor

이 교수는 면역세포치료제의 정점으로 로슈에서 개발한 허셉틴과 아바스틴을 꼽았다. 

이 교수는 “면역 능력을 가진 사이토카인과 함께 monoclonal antibody도 함께 개발되고 있다. VEFR을 공격할 수 있는 아바스틴 등이 등장하면서, 이와 같은 항체들이 결국 특이적으로 암세포를 표적으로 삼는 것(targeting)과 동시에 면역세포도 함께 자극(activation)하면서 항암작용이 나타난다는 것이 밝혀졌다”고 설명했다.  

또한 이 교수는 PD1 checkpoint inhibitor 중 하나인 CTL4도 면역세포치료에서 최근 각광받고 있다고 전했다. 

이 교수는 “세계적으로 주목받고 있는 CTL4와 PD1이 중요한 checkpoint inhibitor다. 이러한 면역세포의 브레이크 역할을 하는 checkpoint inhibitor를 제거하면 면역세포들이 활성화(activation)되면서 (면역세포가) 암세포를 죽일 것이라는 개념이 나온 것이다. BMS와 머크가 선도적으로 이와 관련된 연구를 진행하고 있고, 관련 임상만 1,000여 건이 진행되고 있다”고 설명했다. 

◆CAR-T치료제는 PD1의 투여기간을 획기적으로 줄인 것

PD1 치료제의 문제점은 이 치료제를 끊으면 재발된 다는 것이다. 이 교수의 발표내용에 따르면, PD1 antibody 약물을 사용할 경우 연간 치료비만 1억 5,000만원이다. 이러한 문제 때문에 한 번의 치료제 투여로 환자에게 지속 효과를 줄 수 있는 치료제로 대두된 방식이 CAR-T 치료제다. 

CAR-T 치료제는 비특이적인 항체를 만들어 유전자치료제와 세포치료제 개념을 접목시킨 것이다. 2012년 백혈병을 앓고 있던 7살 에밀리가 CAR-T 치료제를 통해 단 한 번의 투여로 현재까지 생존하면서 주목받기 시작했다. 이를 계기로 이 기술은 당시 노바티스에서 10억 달러에 사들였다. 이후 CAR-T 치료제 관련해 Michel Sadolain 연구팀에 진행했던 임상에서 성인 백혈병 환자 3명이 사망하면서 안전성 문제가 제기됐다. 현재까지 명확한 이유는 밝혀지지 않았지만 면역반응이 뇌에서 작용했다는 추측이 주를 이루고 있다. 

지금까지 알려진 CAR-T의 충족되지 못한 점은 ▲autogous(자가) 환자에만 가능 ▲고형암에 대한 효과 미비 ▲off-target toxicity ▲tolerance, exhaustion ▲survival과 관련된 부분이다. 

◆유한양행, R&D 오픈이노베이션 강화해 나갈 것 

최순규 유한양행 연구소장은 유한양행의 drug discovery 전략으로 ▲discovery of “first-in-class drugs ▲Reinforced open innovation networks ▲Focused R&D in IO and NASH ▲CNS & rare disease research ▲Facilitating global entry of our R&D를 꼽았다.  

이를 위해 유한양행은 현재 대사성질환과 암 분야 치료제 연구 개발에 초점을 맞추고, 중장기적으로 희귀질환과 신경계질환 치료제 개발에 나선다는 계획을 전했다. 또한, 오픈 이노베이션을 국내뿐만 아니라 해외에서도 진행해 나가기 위해 샌디에고와 보스턴에 해외 법인을 설립한다는 계획과 함께, 최순규 연구소장은 샌디에고 지사의 CEO로 나갈 계획이라고 밝혔다.